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L'artéméther-luméfantrine et l'artésunate-amodiaquine sont utilisés comme combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (ACT) de première intention en Afrique de l'Ouest. La pyronaridine-artesunate et la dihydroartemisinine-pipéraquine sont potentiellement utiles pour diversifier les ACT dans cette région, mais des données supplémentaires sur la sécurité et l'efficacité sont nécessaires pour le retraitement du paludisme.
Cette étude, réalisée par The West African Network for Clinical Trials of Antimalarial Drugs (WANECAM) et publiée dans le Lancet en 2018, démontre que « le traitement et le retraitement du paludisme par pyronaridine-artesunate et dihydroartémisinine-pipéraquine ont été bien tolérés et leur efficacité n'était pas inférieure à celle des ACT de première intention. Un accès plus large à ces traitements efficaces en Afrique de l'Ouest est justifié ».
Dans le cadre d'un webinaire organisé le 28 juillet 2022, le Professeur Issaka SAGARA, Maître de Recherche et Enseignant-Chercheur à l'Université des Sciences, des Techniques et des Technologies de Bamako (USTTB), Mali, présente "Traitement répété du paludisme simple en Afrique de l'ouest avec de la dihydroartémisine - pipéraquine ou pyronaridine - artésunate". Télécharger la présentation (PDF)
Les laboratoires Pierre Fabre ont le plaisir de vous inviter à voir ou revoir ce webinaire portant sur le thème « Prise en charge du paludisme en ASS : Place de la DHA – PQP » qui s'est déroulé le jeudi 28 juillet 2022.
Orateurs : Professeur Issaka SAGARA, MD, MSPH, PhD et Professeur Mahamadou A THERA, MD, MPH, PhD, FMAS, FAAS
modéré par Professeur Jean-Bosco OUEDRAOGO
Maître de Recherche et Enseignant-Chercheur à l'Université des Sciences, des Techniques et des Technologies de Bamako (USTTB), Mali.
présenté par Professeur émérite SAME-EKOBO Albert-Legrand
Médecin spécialiste en Parasitologie-Mycologie, vice-Président du Comité National Roll Back Malaria, Président de la société Camerounaise de Parasitologie.
Ce webinaire s'est déroulé le 27 juillet 2021.
La Stratégie technique mondiale de lutte contre le paludisme 2016-2030 a été adoptée par l'Assemblée mondiale de la Santé en mai 2015. Elle fournit un cadre complet pour élaborer des programmes adaptés en vue d'accélérer les progrès vers l'élimination du paludisme. La stratégie vise à réduire les taux de mortalité palustre et l'incidence de la maladie d'au moins 90 % d'ici 2030.
La version actualisée de la Stratégie, approuvée par l'Assemblée mondiale de la Santé en mai 2021 dans sa résolution WHA74.9, reflète les enseignements tirés de la lutte mondiale contre le paludisme au cours des 5 dernières années. Bien que les objectifs intermédiaires et les cibles restent inchangés, nos approches en matière de lutte contre la maladie ont évolué à certains égards pour suivre au plus près l'évolution de la situation dans ce domaine. Lire la suite
Le paludisme est un fléau de l'humanité depuis l'antiquité et le demeure.
Quoique parfaitement évitable et traitable, le paludisme continue d'avoir des conséquences dévastatrices sur la santé et les moyens de subsistance des populations à travers le monde. En 2019, environ 4 milliards de personnes étaient exposées à la maladie dans 87 pays, territoires et zones. D'après les estimations, le nombre de cas survenus s'élève à 229 millions (fourchette : 211-252 millions) et la maladie a tué environ 409 000 personnes (fourchette : 387 000-460 000), principalement des enfants de moins de cinq ans en Afrique subsaharienne (1).
Dans la plupart des pays d'endémie palustre, la maladie touche de manière disproportionnée les populations défavorisées, pauvres et exclues, qui ont un accès limité aux établissements de santé et peuvent à peine se payer le traitement recommandé. Le paludisme est à la fois une conséquence et une cause de la pauvreté et des inégalités.
Entre 2001 et 2015, la forte intensification des interventions de lutte antipaludique a contribué à faire reculer de 30 % l'incidence mondiale du paludisme et de 47 % les taux de mortalité imputable au paludisme au niveau mondial et, selon les estimations, d'éviter ainsi 4,3 millions de décès (1). La cible 6.C de l'objectif 6 du Millénaire pour le développement (« D'ici à 2015, avoir maîtrisé le paludisme et d'autres maladies graves et commencer à inverser la tendance actuelle ») a été atteinte.
Dans la Région africaine de l'OMS, le taux de mortalité liée au paludisme chez les enfants de moins de cinq ans a été réduit de 58 % et 55 des 106 pays où il y avait transmission du paludisme en 2000 étaient en passe d'atteindre l'objectif qu'avait fixé l'Assemblée mondiale de la Santé en 2005 dans la résolution WHA58.2 sur la lutte antipaludique et qui consistait à réduire l'incidence du paludisme de 75 % d'ici 2015 (2). Tel est le contexte de progrès sans précédent dans lequel la Stratégie technique mondiale de lutte contre le paludisme 2016-2030 a été élaborée et approuvée en 2015 par l'Assemblée mondiale de la Santé dans sa résolution WHA68.2.
La Stratégie fixe des buts ambitieux, mais réalisables et prévoit des objectifs intermédiaires tous les cinq ans pour atteindre les cibles de 2030 : baisse des taux d'incidence et de mortalité liés au paludisme d'au moins 90 % par rapport à 2015 (année de référence), interruption de la transmission du paludisme dans au moins 35 pays et prévention de sa réapparition dans tous les pays où il a disparu. Ces cibles sont conformes aux objectifs de développement durable (ODD).
L'OMS réunit régulièrement les plus grands spécialistes mondiaux du paludisme afin d'examiner les données disponibles et formuler des recommandations pour lutter contre le paludisme et l'éliminer. Les Lignes directrices unifiées pour la lutte antipaludique, lancées en février 2021, rassemblent – pour la première fois – toutes les recommandations en vigueur de l'Organisation concernant le paludisme dans une ressource en ligne conviviale. À travers la plateforme MAGICapp, vous trouverez :
Les recommandations reposant sur des bases factuelles de l'OMS pour la prévention du paludisme (lutte antivectorielle et chimiothérapies préventives) et la prise en charge des cas (diagnostic et traitement) ; des recommandations pour les contextes d'élimination sont en cours d'élaboration ;
Des liens vers d'autres ressources, telles que des conseils et des informations sur l'utilisation stratégique de l'information pour produire un impact ; surveillance, suivi et évaluation ; manuels, guides et cadres opérationnels; et un glossaire de termes et de définitions. Lire la suite
Ces lignes directrices unifiées remplacent 2 documents d'orientation figurant sur le site Web de l'OMS: les Lignes directrices pour le traitement du paludisme, troisième édition (en anglais uniquement) et les Lignes directrices pour la lutte contre les vecteurs du paludisme. À mesure que de nouvelles données seront disponibles, les recommandations seront examinées et mises à jour, le cas échéant, selon le processus transparent et rigoureux d'élaboration des directives de l'OMS.
Des recommandations claires, fondées sur des données probantes, sont conçues pour guider les pays dans l'élaboration de leurs plans stratégiques nationaux de lutte contre le paludisme ; elles aident à prendre des décisions sur « ce qu'il faut faire ». L'OMS élabore également des orientations pour la mise en œuvre, telles que des manuels opérationnels et de terrain, afin de conseiller les pays sur la manière d'appliquer les outils et stratégies recommandés.
La consolidation des lignes directrices de l'OMS sur le paludisme est l'une des nombreuses actions que l'Organisation a entreprises ces dernières années pour rendre ses orientations plus accessibles aux utilisateurs finaux dans les pays où le paludisme est endémique. L'objectif global est de fournir en temps utile des recommandations de qualité, grâce à des processus plus transparents, cohérents, efficaces et prévisibles.
Consulter la plateforme MAGICapp
Télécharger les lignes directrices de l'OMS (PDF)
Un malade qui présente les symptômes du paludisme, mais pas les caractéristiques du paludisme grave, et dont le test parasitologique (microscopie ou TDR) est positif est considéré comme étant atteint de paludisme non compliqué (voir la Section 5.5 pour la définition du paludisme grave).
Le traitement du paludisme non compliqué a pour objectifs cliniques de guérir l'infection le plus rapidement possible et de prévenir l'évolution vers une forme grave de la maladie. « Guérir l'infection » signifie éliminer tous les parasites de l'organisme. En matière de santé publique, le traitement a pour objectifs de prévenir la transmission ultérieure de l'infection à d'autres personnes, et d'éviter l'apparition et la propagation d'une résistance aux antipaludiques.
L'usage continu des artémisinines ou des médicaments qui leur sont associés en monothérapie favorisera la pharmacorésistance et remettra en cause l'intérêt des CTA.
Étant donné que certains groupes de malades, comme les femmes enceintes, peuvent avoir besoin d'associations particulières spécifiquement adaptées à leur cas, certains établissements spécialisés du secteur public utiliseront encore les dérivés de l'artémisinine en monothérapie, mais ces produits doivent être retirés des secteurs privé et informel, ainsi que des établissements de santé publics périphériques.
De la même manière, l'amodiaquine, la méfloquine et la SP restent disponibles en monothérapie dans bien des pays, ce qui devrait en principe raccourcir leur durée de vie thérapeutique en tant que médicaments associés dans le cadre des CTA. Cet usage devrait donc être arrêté dans la mesure du possible.
Dans les zones d'endémie, certains malades impaludés semi-immunisés guérissent après avoir reçu un traitement antipaludique incomplet ou un schéma thérapeutique qui aurait été inefficace chez des malades non immunisés. Dans le passé, cela a conduit à des recommandations différentes pour les patients considérés comme semi-immunisés et pour ceux considérés comme non immunisés. Étant donné que l'immunité peut varier considérablement d'une personne à l'autre, même dans les zones de transmission modérée à forte, cette pratique n'est plus recommandée. Que le malade soit ou non considéré comme semi-immunisé, il doit recevoir un traitement complet au moyen d'une CTA de grande efficacité.
Une autre pratique potentiellement dangereuse consiste à ne donner que la première dose d'un traitement aux malades présentant une suspicion de paludisme qui n'a pas encore été confirmée, dans l'intention d'administrer le traitement complet si le diagnostic est confirmé. Cette pratique, qui n'est pas sans risque et peut être à l'origine de résistances, n'est pas recommandée.
Certains malades ne peuvent pas tolérer un traitement par voie orale et il faudra donc les traiter par voie parentérale ou rectale pendant 1 jour ou 2 jusqu'à ce qu'ils soient en mesure d'avaler et de garder de façon certaine des médicaments pris oralement. Même si ces malades ne présentent pas d'autres signes de gravité, ils doivent recevoir le même traitement antipaludique initial que celui recommandé pour un paludisme grave. Un traitement initial par voie rectale ou parentérale doit toujours être suivi d'un traitement complet de 3 jours au moyen d'une CTA.
Chez les jeunes enfants, les fortes fièvres sont souvent accompagnées de vomissements, de régurgitation des médicaments et de convulsions. Ils sont donc traités avec des antipyrétiques et, s'il y a lieu, éventés et épongés avec des compresses tièdes. Les antipyrétiques doivent être administrés si la température centrale est >38,5 ºC. Le paracétamol (acétaminophène) à la dose de 15 mg/kg de poids corporel toute les 4 heures est largement employé ; sans danger et bien toléré, il peut être administré par voie orale ou en suppositoires. L'ibuprofène (5 mg/kg de poids corporel) lui a été substitué avec succès dans le traitement des accès palustres et autres maladies fébriles de l'enfance, mais, comme l'aspirine et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, il n'est plus recommandé à cause des risques d'hémorragie gastro-intestinale, d'insuffisance rénale et de syndrome de Reye.
Les vomissements sont courants dans les accès palustres aigus et peuvent être sévères. Un traitement antipaludique par voie parentérale peut par conséquent s'avérer nécessaire jusqu'à ce que l'administration par voie orale soit tolérée. Un traitement complet de 3 jours au moyen d'une CTA devra alors être administré. Les antiémétiques peuvent avoir des effets sédatifs, mais également des effets indésirables neuropsychiatriques qui peuvent retarder le diagnostic de paludisme grave. Ils doivent par conséquent être utilisés avec précaution.
Les convulsions généralisées sont plus fréquentes chez les enfants présentant un paludisme à P. falciparum que chez ceux dont le paludisme est dû aux autres espèces. Cela donne à penser qu'il y a un chevauchement entre la pathologie cérébrale résultant du paludisme à falciparum et les convulsions fébriles. Comme les convulsions pourraient être le prodrome d'un neuropaludisme, les malades qui font plus de deux crises convulsives par période de 24 heures doivent être traités comme pour un paludisme grave. Si les crises convulsives ne cessent pas, les voies aériennes doivent être maintenues dégagées et des anticonvulsivants doivent être administrés (benzodiazépines par voie parentérale ou rectale, ou paraldéhyde en intramusculaire). Lorsque la crise a cessé, l'enfant doit être traité comme indiqué à la Section 5.5 si sa température centrale est de >38,5 ºC. Rien ne permet de penser que les anticonvulsivants employés à titre prophylactique présentent un intérêt dans un accès palustre par ailleurs sans complications, aussi ils sont déconseillés dans ce cas.
Traiter les enfants et les adultes présentant un paludisme non compliqué à P. falciparum (à l'exception des femmes enceintes pendant le premier trimestre de la grossesse) par l'une des combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (CTA) suivantes :
Recommandation forte basée sur des preuves fiables
Recommandation révisée en ce qui concerne la posologie pour l'association dihydroartémisinine + pipéraquine chez les jeunes enfants : Les enfants pesant < 25 kg traités par dihydroartémisinine + pipéraquine doivent recevoir au minimum 2,5 mg de dihydroartémisinine par kilogramme de poids corporel par jour et 20 mg de pipéraquine par kilogramme de poids corporel par jour pendant 3 jours.
Recommandation forte*
*recommandation n'ayant pas fait l'objet d'une évaluation selon la méthode GRADE ; elle devrait être mise à jour en 2021.
Le premier antipaludique à être à la fois :
Pré-qualifié par l'OMS
Approuvé par l'Agence Européenne du Médicament
https://www.ema.europa.eu/en/eurartesim
Eurartesim 320 mg / 40 mg® comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 320 mg de pipéraquine tétraphosphate (sous forme de tétrahydrate ; PQP) et 40 mg d’arténimol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé oblong biconvexe blanc (dimensions 16 x 8 mm, épaisseur 5,5 mm) portant une barre de cassure avec deux lettres « σ » sur une face.
Eurartesim® est indiqué dans le traitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium falciparum chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois et plus et pesant 5 kg ou plus.
Il convient de prendre en considération les recommandations officielles pour le choix du traitement antipaludique adapté pour la prise en charge locale du paludisme.
Le traitement sera administré en 1 prise par jour à heure fixe pendant 3 jours.
La dose sera adaptée en fonction du poids corporel, conformément au tableau figurant ci-après :
| Poids corporel (kg) | Dose quotidienne | Dosage du comprimé et nombre de comprimés par prise | |
|---|---|---|---|
| Pipéraquine (PQP) | Arténimol | ||
| 5 à < 7 | 80 | 10 | ½ comprimé à 160/20 mg |
| 7 à < 13 | 160 | 20 | 1 comprimé à 160/20 mg |
| 13 à < 24 | 320 | 40 | 1 comprimé à 320 mg/40 mg |
| 24 à < 36 | 640 | 80 | 2 comprimés à 320 gm/40 mg |
| 36 à < 75 | 960 | 120 | 3 comprimés à 320 mg/40 mg |
| < 75* | 1280 | 160 | 4 comprimés à 320 mg/40 mg |
* Voir rubrique 5.1
En cas de vomissements dans les 30 minutes suivant la prise d’Eurartesim®, la dose entière sera réadministrée ; en cas de vomissements dans les 30 à 60 minutes, une demi-dose sera réadministrée. Ne pas renouveler la prise plus de 2 fois. En cas de vomissement de la seconde dose, il convient d’avoir recours à un autre traitement antipaludique.
En cas d’omission d’une dose, celle-ci doit être prise dès que possible et le schéma posologique recommandé doit ensuite être poursuivi jusqu’à ce que la cure complète de traitement soit terminée.
Il n’existe pas de données concernant une seconde cure de traitement.
Les patients ne doivent pas recevoir plus de deux cures d’Eurartesim® sur une période de 12 mois (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Du fait de la longue demi-vie d’élimination de la pipéraquine, la seconde cure d’Eurartesim® ne doit pas être administrée dans les deux mois suivant la fin de la première cure (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Sujets âgés
Les études cliniques d’Eurartesim comprimés n’ayant pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus, aucune recommandation posologique ne peut être faite. Compte tenu de la possibilité d’une diminution de la fonction hépatique et rénale liée à l’âge ainsi que de potentielles atteintes cardiaques sous jacentes (voir rubriques 4.3 et 4.4), la prudence s’impose en cas d’administration du médicament chez des patients âgés.
Insuffisance hépatique et insuffisance rénale
Eurartesim® n’a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère. La prudence est donc recommandée en cas d’administration d’Eurartesim® chez ces patients (voir rubrique 4.4)
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eurartesim® chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois et chez les enfants pesant moins de 5 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible pour ces sous- groupes pédiatriques.
Eurartesim® doit être pris par voie orale avec de l’eau, sans aliments.
Chaque dose sera prise au moins 3 heures après le dernier repas.
Les patients ne doivent consommer aucun aliment pendant les 3 heures suivant la prise d’une dose.
Pour les patients incapables d’avaler les comprimés, tels que les nourrissons et les jeunes enfants, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de l’eau. Le mélange doit être utilisé immédiatement après la préparation.
Eurartesim® ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme à P. falciparum sévère (voir rubrique 4.3) et compte tenu de l’insuffisance de données, ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme causé par Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale.
La longue demi-vie de la pipéraquine (environ 22 jours) doit être prise en compte si un autre antipaludique doit être instauré en raison de l’échec du traitement par Eurartesim ou en cas de survenue d’un nouvel accès de paludisme (voir ci-dessous et rubriques 4.3 et 4.5).
La pipéraquine est un inhibiteur faible du CYP3A4. La prudence est recommandée en cas d’association d’Eurartesim® avec des médicaments pouvant exercer un effet inhibiteur ou inducteur du CYP3A4 ou avec les médicaments substrats de ce cytochrome, en raison du risque de modification des effets thérapeutiques et/ou toxiques de certains médicaments administrés simultanément.
La pipéraquine est également un substrat du CYP3A4. Après administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, il a été observé une augmentation modérée (< 2 fois) des concentrations plasmatiques de pipéraquine, entraînant une potentialisation éventuelle de l’effet d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5).
L’exposition à la pipéraquine peut également être augmentée en cas d’association avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (contraceptifs oraux par exemple). Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’administration d’Eurartesim® avec tout inhibiteur du CYP3A4 et une surveillance de l’ECG doit être envisagée.
Du fait de l’absence de données PK après administration de doses répétées de pipéraquine, l’administration de tout inhibiteur puissant du CYP3A4 est déconseillée après l’instauration du traitement par Eurartesim (c’est-à-dire après la première dose) (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Eurartesim® ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d’autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (voir rubrique 4.6).
En l’absence de données d’une étude de cancérogenèse et d’expérience clinique de cures répétées chez l’homme, il convient de ne pas administrer plus de deux cures d’Eurartesim® sur une période de 12 mois (voir rubriques 4.2 et 5.3).
Dans les études cliniques d’Eurartesim®, un nombre limité d’ECG a été pratiqués pendant le traitement. Ils ont montré que l’allongement de l’intervalle QTc était plus fréquent et de plus grande amplitude avec Eurartesim® qu’avec les comparateurs utilisés (voir rubrique 5.1 pour des informations sur les comparateurs utilisés). Dans ces études cliniques, les événements indésirables cardiaques ont été plus fréquents chez les patients traités par Eurartesim que chez ceux qui recevaient les antipaludiques utilisés comme comparateurs voir rubrique 4.8). Dans l’une des deux études de phase III, une valeur du QTcF > 500 ms a été rapportée chez 3/767 patients (0,4 %) avant la troisième dose d’Eurartesim® alors qu’aucun allongement n’était rapporté dans le groupe de patients recevant le traitement comparateur.
L’effet d’Eurartesim® sur l’intervalle QTc a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des volontaires sains prenant chaque dose d’Eurartesim avec un repas riche (~1 000 Kcal) ou pauvre (~400 Kcal) en graisses/calories ou à jeun. Par rapport au placebo, les augmentations maximales moyennes de l’intervalle QTcF le 3e jour d’administration d’Eurartesim® ont été de 45,2, 35,5 et 21,0 ms en fonction des conditions d’administration. L’allongement du QTcF observé après administration à jeun a duré de 4 à 11 heures après l’administration de la dernière dose le jour 3.
L’allongement moyen du QTcF par rapport aux valeurs sous placebo a ensuite diminué à 11,8 ms après 24 heures et à 7,5 ms après 48 heures. Aucun volontaire sain ayant reçu Eurartesim® à jeun n’a présenté d’intervalle QTcF supérieur à 480 ms ou d’augmentation supérieure à 60 ms par rapport aux valeurs initiales. Le nombre de patients présentant un intervalle QTcF supérieur à 480 ms après l’administration avec un repas pauvre en graisses a été de 3/64, tandis que 10/64 patients avaient des valeurs du QTcF au-dessus de ce seuil après l’administration avec un repas riche en graisse. Aucun patient n’a présenté de valeur de l’intervalle QTcF supérieure à 500 ms quelles que soient les conditions d’administration.
Il convient de pratiquer un ECG le plus tôt possible pendant le traitement par Eurartesim et d’effectuer une surveillance de l’ECG chez les patients susceptibles d’avoir un risque plus élevé de développer une arythmie associée à un allongement de l’intervalle QTC (voir ci-dessous).
Lorsque cela est cliniquement pertinent, il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients avant la prise de la dernière des trois doses quotidiennes et environ 4 à 6 heures après la dernière dose, car le risque d’allongement de l’intervalle QTc peut être majoré pendant cette période (voir rubrique 5.2). Les intervalles QTc supérieurs à 500 ms sont associés à un risque notable de tachyarythmies ventriculaires pouvant engager le pronostic vital. Par conséquent, l’ECG doit être surveillé pendant les 24 à 48 heures suivantes chez les patients ayant présenté un allongement de cette amplitude. Ces patients ne doivent pas recevoir une autre dose d’Eurartesim® et un autre traitement antipaludique doit être instauré.
L’intervalle QTc est apparu plus long chez les femmes et les sujets âgés que les hommes adultes, Par conséquent, les femmes et les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments induisant un allongement de l’intervalle QTc tels qu’Eurartesim® et une prudence particulière s’impose.
Des cas d’anémie hémolytique tardive ont été observés jusqu’à un mois après l’utilisation d’artésunate IV et d’associations à base d’artémisinine orale (ACT-artemisin-based combination treatment), y compris des cas impliquant Eurartesim®. Les facteurs de risque peuvent être un âge jeune (enfants de moins de 5 ans) et un traitement antérieur par l’artésunate IV.
Il doit être recommandé aux patients et soignants d’être vigilants aux signes et symptômes d’hémolyse post-traitement tels que pâleur, ictère, urines foncées, fièvre, fatigue, essoufflement, sensations vertigineuses et confusion.
Une prudence particulière est recommandée chez les jeunes enfants en cas de vomissements, car ils sont plus susceptibles de développer un déséquilibre électrolytique pouvant majorer l’effet d’Eurartesim® sur l’intervalle QT (voir rubrique 4.3).
Eurartesim® n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). Les concentrations plasmatiques de la pipéraquine pouvant être plus élevées, la prudence est recommandée en cas d’administration d’Eurartesim® chez des patients présentant un ictère et/ou une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère et la surveillance de l’ECG et de la kaliémie est recommandée.
Eurartesim® est contre-indiqué chez les patients recevant d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc en raison du risque d’interaction pharmacodynamique à l’origine d’un effet additif sur l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Un nombre limité d’études d’interactions pharmacocinétiques ont été réalisées avec Eurartesim® chez des volontaires sains adultes. Par conséquent, l’évaluation des interactions potentielles avec d’autres médicaments est basée sur les études in vivo ou in vitro.
La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 et est un inhibiteur de cette enzyme. L’administration concomitante d’Eurartesim par voie orale avec 7,5 mg de midazolam oral, un substrat test du CYP3A4, a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) des expositions au midazolam et à ses métabolites chez des volontaires sains adultes. Cet effet inhibiteur n’était plus manifeste une semaine après la dernière administration d’Eurartesim. Par conséquent, une attention particulière s’impose en cas d’association concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple antirétroviraux et ciclosporine) avec Eurartesim®.
Selon les données in vitro, la pipéraquine est faiblement métabolisée par le CYP2C19 est c’est également un inhibiteur de cette enzyme. Il existe un risque de diminution du métabolisme des autres substrats de cette enzyme, tels que l’oméprazole, avec pour conséquence une augmentation de leur concentration plasmatique et donc de leur toxicité.
La pipéraquine peut augmenter le métabolisme des substrats du CYP2E1, résultant en une diminution des concentrations plasmatiques des substrats tels que le paracétamol ou la théophylline et des gaz anesthésiques enflurane, halothane et isoflurane. La principale conséquence de cette interaction pourrait être une diminution de l’efficacité des médicaments administrés simultanément.
L’administration d’arténimol peut entraîner une légère diminution de l’activité du CYP1A2. La prudence est donc recommandée en cas d’administration simultanée d’Eurartesim® avec des médicaments à marge thérapeutique étroite et métabolisés par cette enzyme, tels que la théophylline. Les éventuels effets sont peu susceptibles de persister plus de 24 heures après la dernière prise d’arténimol.
La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 in vitro. L’administration concomitante d’une dose orale unique de clarithromycine (un inhibiteur test puissant du CYP3A4) et d’une dose orale unique d’Eurartesim® a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) de l’exposition à la pipéraquine chez des volontaires sains adultes. Cette augmentation de l’exposition de l’antipaludique en association peut entraîner une potentialisation de l’effet sur l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). Une prudence particulière s’impose donc en cas d’administration d’Eurartesim® chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple certains inhibiteurs de la protéase [amprénavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir], néfazodone ou vérapamil) et une surveillance de l’ECG doit être envisagée en raison du risque d’augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine (voir rubrique 4.4).
Les médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis (Hypericum pervoratum) sont susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de pipéraquine. La concentration d’arténimol peut également être diminuée. L’association d’Eurartesim® avec ces médicaments n’est pas recommandée.
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’ampleur des interactions chez les enfants et adolescents n’est pas connue. Les interactions chez les adultes mentionnées ci-dessus et les mises en garde figurant à la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.
Contraceptifs oraux
Eurartesim® co-administré chez des femmes volontaires saines n’a exercé qu’un effet minimal sur un contraceptif œstro-progestatif oral en augmentant la vitesse d’absorption de l’éthinylestradiol (exprimée par la moyenne géométrique des Cmax) d’environ 28 %, mais sans modifier significativement l’exposition à l’éthinylestradiol et au lévonorgestrel ni l’activité contraceptive, comme l’ont montré les concentrations plasmatiques comparables d’hormone folliculo-stimulante (FSH), d’hormone lutéinisante (LH) et de progestérone observées après l’administration du contraceptif oral avec ou sans administration concomitante d’Eurartesim®.
L’absorption de la pipéraquine est augmentée en présence d’aliments gras (voir rubriques 4.4 et 5.2) et cela peut majorer son effet sur l’intervalle QTc. Par conséquent, Eurartesim® ne doit être pris qu’avec de l’eau, comme il est expliqué à la rubrique 4.2. Eurartesim® ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse car celui-ci pourrait entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine.
Il existe des données limitées (n = 3) sur l’utilisation de l’arténimol/pipéraquine pendant le premier trimestre de grossesse.
Au vu des données animales, Eurartesim est susceptible de provoquer des malformations graves lorsqu’il est administré pendant le premier trimestre de grossesse (voir rubriques 4.4 et 5.3). Les études de reproduction réalisées avec des dérivés de l’artémisinine ont montré un potentiel tératogène, avec un risque plus élevé pendant les premiers mois de gestation (voir rubrique 5.3). La pipéraquine n’a pas été tératogène chez le rat ou le lapin.
Par conséquent, Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d’autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (voir rubrique 4.4).
Un nombre important de données (plus de 3 000 grossesses) sur l’utilisation de l’arténimol/pipéraquine pendant le deuxième et le troisième trimestres n’a mis en évidence aucun effet pour le fœtus. Dans les études du développement périnatal et postnatal chez le rat, la pipéraquine a été associée à des complications de la mise-bas. Cependant, il n’a pas été observé de retard du développement des nouveau-nés après l’exposition in utero ou après allaitement (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, si Eurartesim® est plus adapté pour une femme enceinte que d’autres traitements combinés à base d’artémisinine pour lesquels il existe une expérience plus étendue (ou que l’association sulfadoxine/pyriméthamine), il peut être utilisé pendant le deuxième et le troisième trimestres de grossesse.
Les données chez l’animal semblent indiquer une excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel mais aucune donnée clinique n’est disponible. Les femmes recevant Eurartesim® ne doivent pas allaiter pendant le traitement.
Il n’existe pas de données spécifiques concernant les effets de la pipéraquine sur la fertilité ; cependant, aucun effet indésirable n’a été rapporté jusqu’à présent dans le cadre d’une utilisation clinique. De plus, les données des études effectuées chez l’animal montrent que l’arténimol n’a pas d’effet sur la fertilité mâle et femelle.
L’analyse des événements indésirables rapportés au cours des études cliniques permet de penser qu’Eurartesim® n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsque le patient ne présente plus les symptômes aigus de l’accès de paludisme.
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d’Eurartesim® a été évaluée dans deux études de phase III en ouvert menées chez 1 239 patients pédiatriques d’un âge allant jusqu’à 18 ans et 566 patients adultes âgés de plus de 18 ans traités par Eurartesim®.
Dans une étude randomisée au cours de laquelle 767 adultes et enfants atteints de paludisme à P. falciparum non-compliqué ont été exposés à Eurartesim®, des effets indésirables jugés comme étant liés à Eurartesim ont été rapportés chez 25 % des patients. Aucun des effets indésirables (EI) n’a été rapporté avec une incidence ≥ 5 %. Les effets indésirables les plus fréquents observés avec une incidence ≥ 1,0 % ont été : céphalées (3,9 %), allongement de l’intervalle QTc (3,4 %), infection à P. falciparum (3,0 %), anémie (2,8 %), éosinophilie (1,7 %), diminution de l’hémoglobine (1,7 %), tachycardie sinusale (1,7 %), asthénie (1,6 %), diminution de l’hématocrite (1,6 %), pyrexie (1,5 %), diminution du taux d’érythrocytes (1,4 %). Au total, 6 patients (0,8 %) ont présenté des effets indésirables graves dans l’étude.
Dans une seconde étude randomisée, 1 038 enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont été exposés à Eurartesim®. Dans cette étude, 71 % des patients ont été considérés comme ayant présenté un événement indésirable lié à Eurartesim®. Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence ≥ 5,0 % : toux (32 %), pyrexie (22,4 %), grippe (16,0 %), infection à P. falciparum (14,1 %), diarrhée (9,4 %), vomissements (5,5 %) et anorexie (5,2 %). Au total, 15 patients (1,5 %) ont présenté des EI graves pendant l’étude.
Dans les tableaux ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes et classés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Le tableau figurant dans cette rubrique ne concerne que les patients adultes. Un tableau correspondant pour les patients pédiatriques est présenté dans le paragraphe qui suit (Population pédiatrique).
Fréquence des effets indésirables chez les patients adultes participant aux études cliniques d’Eurartesim® :
| Classe de systèmes d'organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent |
|---|---|---|---|
| Infections et infestations | Infection à P. falciparum | Infection respiratoire Grippe |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Anémie | ||
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie | ||
Affections du système nerveux |
Céphalées | Convulsions Sensations vertigineuses |
|
| Affections cardiaques | Allongement de l'intervalle QTc Tachycardie |
Troubles de la conduction cardiaque Arythmies sinusales Bradycardie |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Toux | ||
| Affections gastro-intestinales | Vomissements Diarrhée Nausées Douleur abdominale |
||
| Affections hépatobiliaires | Hépatite Hépatomégalie Anomalies du bilan hépatique |
||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Prurit | ||
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Arthralgies Myalgies |
||
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Pyrexie | Asthénie |
Les effets indésirables observés avec Eurartesim® ont été généralement de sévérité légère et la majorité a été non grave. Les effets tels que toux, pyrexie, céphalées, infection à P. falciparum, anémie, asthénie, anorexie et les modifications observées des paramètres sanguins sont compatibles avec ceux qui peuvent être attendus chez des patients présentant un accès de paludisme aigu. L’effet sur l’allongement de l’intervalle QTc a été observé le 2e jour et n’apparaissait plus au 7e jour (le prochain temps d’évaluation auxquels les ECG ont été pratiqués).
Population pédiatrique
Le tableau ci-dessous présente une vue d’ensemble de la fréquence des effets indésirables chez les patients pédiatriques. La majorité des données pédiatriques est issue d’études chez des enfants africains âgés de 6 mois à 5 ans.
Fréquence des effets indésirables chez les patients pédiatriques participant aux études cliniques d’Eurartesim® :
| Classe de systèmes d'organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent |
|---|---|---|---|
| Infections et infestations | Grippe Infection à P. falciparum |
Infection respiratoire Infection de l'oreille |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Thrombopénie |
Thrombocytémie Splénomégalie Adénopathie Hypochromasie |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie | ||
Affections du système nerveux |
Convulsions Céphalées |
||
| Affections oculaires | Conjonctivite | ||
| Affections cardiaques | Allongement de l'intervalle QT/QTc Fréquence cardiaque irrégulière |
Troubles de la conduction cardiaque Souffle cardiaque |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Toux | Rhinorrhée Epistaxis |
|
| Affections gastro-intestinales | Vomissements Diarrhée Douleur abdominale |
Stomatite Nausées |
|
| Affections hépatobiliaires | Hépatite Hépatomégalie Anomalies du bilan hépatique Ictère |
||
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Dermatite Rash |
Acanthose Prurit |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Arthralgies Myalgies |
||
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Pyrexie | Asthénie |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Dans les études cliniques, 9 patients ont reçu le double de la dose cumulée indiquée d’Eurartesim. Le profil de tolérance chez ces patients n’a pas été différent de celui qui est observé chez les patients recevant la dose recommandée et aucun événement indésirable grave n’a été rapporté.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré si besoin avec maintien d’une voie d’abord et une surveillance de l’ECG en raison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
Classe pharmacothérapeutique : Antiprotozoaires, antipaludiques, artémisine et dérivés, combinaisons.
Code ATC : P01BF05.
L’arténimol peut atteindre des concentrations élevées dans les érythrocytes parasités. Il est probable que sa liaison endoperoxyde soit essentielle à l’activité antipaludique, en provoquant l’altération du système membranaire du parasite par l’intermédiaire de la formation des radicaux libres, ce qui inclut notamment :
Le mécanisme d’action exact de la pipéraquine n’est pas élucidé, mais il est probablement identique à celui de la chloroquine qui est un analogue structurel proche. La chloroquine se lie à l’hème toxique (provenant de l’hémoglobine du patient) dans le parasite palustre, en empêchant sa détoxification par une étape de polymérisation.
La pipéraquine est une bisquinoléine et cette classe a montré une bonne activité antiparasitaire in vitro sur les souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. La structure bisquinolone volumineuse peut être importante pour l’activité sur les souches résistantes à la chloroquine et la pipéraquine pourrait agir par les mécanismes suivants :
Une résistance à la pipéraquine (utilisée en monothérapie) a été rapportée.
L’efficacité et la sécurité d’Eurartesim® ont été évaluées dans deux grandes études cliniques randomisées en ouvert :
L’étude DM040010 a été menée en Asie chez des patients adultes et pédiatriques atteints de paludisme à P. falciparum non-compliqué. Eurartesim® a été comparé à l’artésunate + méfloquine (AS + MQ). Le critère d’évaluation principal de jugement était le taux de guérison corrigé par PCR au 63e jour.
L’étude DM040011 a été menée chez des patients pédiatriques africains atteints de paludisme à P. falciparum non-compliqué. Eurartesim® a été comparé à l’artéméther + luméfantrine (A + L). Le critère d’évaluation principal était le taux de guérison corrigé par le génotypage par PCR, au 28e jour. Les résultats pour le critère principal de jugement dans les populations en intention de traiter modifiée (ITTm) (populations définies comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du traitement à l’étude, à l’exclusion des patients perdus de vue pour des raisons inconnues) ont été les suivants :
| Etude | Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm) | IC à 95% bilatéral pour la différence entre traitements (Eurartesim - comparateur) ; valeur P |
||
|---|---|---|---|---|
| Eurartesim | AS + MQ | A + L | ||
| DM040010 (n = 1 087) |
97,0% | 95,3% | - | (-0,84, 4,19) % ; P = 0,161 |
| DM040011 (n = 1 524) |
92,7% | - | 94,8% | (-4,59, 0,45) % ; P = 0,128 |
Dans chaque cas, les résultats ont confirmé qu’Eurartesim® n’était pas inférieur au médicament comparateur. Dans les deux études, le taux d’échec thérapeutique réel a été inférieur au seuil d’efficacité de 5 % défini par l’OMS.
Les taux de guérison corrigés par PCR par tranche d’âges dans les populations ITTm sont présentés dans le tableau ci-dessous pour les études asiatique et africaine respectivement :
| Etude | Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm) | IC à 95% bilatéral pour la différence entre traitements (Eurartesim - comparateur) ; valeur P |
||
|---|---|---|---|---|
| Eurartesim® | AS + MQ | A + L | ||
| DM040010 (n = 1 087) |
||||
| ≤ 5 ans | 100,0% | 100,0% | - | - |
| > 5 à ≤ 12 ans | 98,2% | 96,5% | - | (-3,67, 7,09) % ; 0,605 |
| > 12 à ≤ 18 ans | 97,3% | 100,0% | - | (-6,40, 0,99) % ; 1,000 |
| > 18 à ≤ 64 ans | 96,6% | 94,4% | - | (-0,98, 5,30) % ; 0,146 |
| DM040011 (n = 1 524) |
||||
| ≤ 1 an | 91,5% | - | 98,5% | (-12,66, -1,32) % (1) ; 0,064 |
| > 1 à ≤ 2 ans | 92,6% | - | 94,6% | (-6,76, 2,63) % ; 0,413 |
| > 2 à ≤ 5 ans | 93,0% | - | 94,0% | (-4,41, 2,47) % ; 0,590 |
(1) Cet IC est une estimation asymptotique parce que l'IC exact n'a pas pu être calculé.
Dans le registre européen de pharmacovigilance, 25 patients pesant 100 kg et plus (de 100 à 121 kg) ont été traités avec 4 comprimés à 320 mg/40 mg de PQP/arténimol pendant 3 jours. Vingt-deux de ces patients ne présentaient plus d’infection parasitaire lors du dernier examen microscopique du prélèvement sanguin ; il n’a pas été réalisé d’examen parasitologique du sang chez trois des patients. Une guérison clinique a été observée chez tous les patients.
Les profils pharmacocinétiques de l’arténimol et de la pipéraquine ont été étudiés chez des modèles animaux et chez différentes populations humaines (volontaires sains, patients adultes et patients pédiatriques).
L’arténimol est absorbé très rapidement, le Tmax étant d’environ 1 à 2 heures après administration unique et répétée. Chez des patients, la Cmax moyenne (% CV) et l’ASCINF de l’arténimol (observées après la première dose d’Eurartesim) ont été respectivement de 752 ng/ml (47 %) et 2,002 ng/ml*h (45 %).
La biodisponibilité de l’arténimol semble être plus élevée chez les patients impaludés que chez les volontaires sains, peut-être parce que le paludisme lui-même exerce un effet sur le devenir de l’arténimol. L’altération de la fonction hépatique associée au paludisme peut être une explication dans le sens où elle entraînerait une augmentation de la biodisponibilité de l’arténimol (diminution de l’effet de premier passage) sans modifier sa demi-vie d’élimination apparente, qui est limitée par la vitesse d’absorption. Chez des hommes volontaires sains à jeun, la Cmax moyenne et l’ASCINF de l’arténimol ont été respectivement de 180-552 ng/ml et 516-684 ng/ml*h.
L’exposition systémique à l’arténimol a été légèrement plus faible après la dernière dose d’Eurartesim® (jusqu’à 15 % par rapport à la première dose). Les paramètres pharmacocinétiques de l’arténimol ont été similaires chez les volontaires sains d’origines asiatique et caucasienne. L’exposition systémique à l’arténimol le dernier jour de traitement a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes, avec une différence de l’ordre de 30 %.
Chez les volontaires sains, l’exposition à l’arténimol a été augmentée de 43 % lorsque le médicament a été administré avec un repas riche en graisses/hypercalorique.
La pipéraquine, un composé hautement lipophile, est absorbée lentement. Chez l’homme, le Tmax de la pipéraquine est d’environ 5 heures après administration de doses uniques et répétées. Chez les patients, la Cmax moyenne (% CV) et l’ASC0-24 (observées après la première dose d’Eurartesim) ont été respectivement de 179 ng/ml (62 %) et 1,679 ng/ml*h (47 %). Du fait de son élimination lente, la pipéraquine s’accumule dans le plasma après des administrations répétées, avec un facteur d’accumulation d’environ 3. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine ont été similaires chez les volontaires sains d’origines asiatique et caucasienne. En revanche, la concentration plasmatique maximale de la pipéraquine le dernier jour de traitement par Eurartesim® a été plus élevée chez les femmes volontaires saines que chez les hommes volontaires sains, la différence étant de l’ordre de 30 à 50 %.
Chez les volontaires sains, l’exposition à la pipéraquine est multipliée par 3 environ en cas d’administration avec un repas riche en graisses/hypercalorique. Cet effet pharmacocinétique s’accompagne d’une augmentation de l’effet d’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, Eurartesim® doit être pris avec de l’eau 3 heures au moins après le dernier repas et aucun aliment ne doit être consommé pendant les 3 heures suivant la prise de chaque dose (voir rubrique 4.2).
La pipéraquine et l’arténimol sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines : la liaison aux protéines observée dans les études in vitro a été de 44 à 93 % pour l’arténimol et supérieure à 99 % pour la pipéraquine. De plus, les données in vitro et in vivo chez l’animal indiquent que la pipéraquine et l’arténimol ont tendance à s’accumuler dans les érythrocytes.
Chez l’humain, le volume de distribution de l’arténimol est faible (0,8 l/kg, CV 35,5 %).
Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine observés chez l’humain indiquent que le volume de distribution de cette substance active est important (730 l/kg ; CV 37,5 %).
L’arténimol est transformé principalement en α-arténimol-β-glycuroconjugué (α-arténimol-G). Les études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l’arténimol était métabolisé en α-arténimol-G par des UDP-glucuronosyltransférases (UGT1A9 et UGT2B7) sans contribution du cytochrome P450 au métabolisme. Les études d’interactions in vitro ont montré que l’arténimol est un inhibiteur du CYP1A2 ; par conséquent, l’arténimol peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2 (voir rubrique 4.5).
Les études de métabolisme in vitro ont montré que la pipéraquine est métabolisée par les hépatocytes humains (environ 85 % de la pipéraquine était encore présente après 2 heures d’incubation à 37 °C). La pipéraquine est métabolisée essentiellement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par les CYP2C9 et CYP2C19. La pipéraquine est un inhibiteur du CYP3A4 (également de façon temps-dépendante) et dans une moindre mesure du CYP2C19, tandis qu’elle exerce un effet inducteur sur le CYP2E1.
Aucun effet n’a été observé sur le métabolisme de la pipéraquine dans des hépatocytes humains lorsque la pipéraquine a été incubée avec l’arténimol. Les principaux métabolites de la pipéraquine ont été un produit de clivage de l’acide carboxylique et un produit mono-N-oxydé.
Dans les études menées chez l’homme, la pipéraquine s’est révélé être un inhibiteur faible de l’enzyme CYP3A4, tandis que les inhibiteurs puissants de l’activité de cette enzyme ont entraîné une faible inhibition du métabolisme de la pipéraquine (voir rubrique 4.5).
La demi-vie d’élimination de l’arténimol est d’environ 1 heure. La clairance orale moyenne chez les patients adultes impaludés a été de 1,34 l/h/kg. La clairance orale moyenne a été légèrement supérieure chez les patients pédiatriques, cependant les différences ont été mineures (< 20 %). L’arténimol est éliminé par métabolisme (essentiellement par glucuroconjugaison). Chez les volontaires sains, son élimination a été légèrement plus faible chez les femmes que chez les hommes. Les données concernant l’excrétion de l’arténimol chez l’humain sont rares. Cependant, il est rapporté dans la littérature que l’excrétion de la substance active sous forme inchangée dans les urines et les fèces humaines est négligeable pour les dérivés de l’artémisinine.
La demi-vie d’élimination de la pipéraquine est d’environ 22 jours chez les patients adultes et d’environ 20 jours chez les patients pédiatriques. La clairance orale moyenne a été de 2,09 l/h/kg chez les patients impaludés adultes et de 2,43 l/h/kg chez les patients pédiatriques. Du fait de sa longue demi-vie d’élimination, la pipéraquine s’accumule après des administrations répétées.
Les études chez l’animal ont montré que la pipéraquine radiomarquée est excrétée par voie biliaire, l’excrétion urinaire étant négligeable.
Il n’a pas été réalisé d’études pharmacocinétiques spécifiques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale ou chez les sujets âgés.
Dans une étude pharmacocinétique pédiatrique et sur la base de prélèvements très limités, des différences mineures de la pharmacocinétique de l’arténimol ont été observées entre les populations pédiatrique et adulte. La clairance moyenne (1,45 l/h/kg) a été légèrement plus rapide chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes (1,34 l/h/kg), tandis que le volume de distribution moyen a été plus faible chez les patients pédiatriques (0,705 l/kg) que chez les patients adultes (0,801 l/kg).
La même comparaison a montré que la constante de vitesse d’absorption de la pipéraquine et la demi-vie terminale chez l’enfant sont essentiellement similaires à celles observées chez l’adulte. Cependant, la clairance apparente a été plus rapide (1,30 versus 1,14 l/h/kg) et le volume apparent total de distribution a été plus faible dans la population pédiatrique (623 versus 730 l/kg).
Les données de la littérature concernant la toxicité chronique de la pipéraquine chez le chien et le singe indiquent une certaine hépatotoxicité et une diminution légère réversible de la numération leucocytaire et des neutrophiles.
Les observations les plus importantes dans les études de toxicologie en administration répétée chez l’animal ont été une infiltration des macrophages par des matières granulaires basophiles intracytoplasmiques compatible avec une phospholipidose et des lésions dégénératives dans de nombreux organes et tissus. Ces effets indésirables ont été observés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique. La réversibilité de ces effets toxiques n’est pas établie.
L’arténimol et la pipéraquine n’ont pas été génotoxiques/clastogènes dans les tests in vitro et in vivo. Il n’a pas été mené d’études de cancérogenèse.
L’arténimol est embryolétal et tératogène chez le rat et le lapin.
La pipéraquine n’a pas induit de malformations chez le rat et le lapin. Dans une étude du développement périnatal et postnatal (segment III) chez des rates traitées à la dose de 80 mg/kg, certains animaux ont présenté un retard dans la mise bas induisant la mortalité des nouveau-nés. Chez les femelles ayant mis bas normalement, le développement, le comportement et la croissance des petits survivants ont été normaux après l’exposition in utero ou après allaitement.
Il n’a pas été mené d’études de toxicité sur la reproduction avec l’association d’arténimol et pipéraquine.
Il existe un risque de neurotoxicité des dérivés de l’artémisinine chez l’homme et chez l’animal, qui varie significativement en fonction de la dose, de la voie d’administration et du précurseur de l’arténimol administré. Chez l’homme, la neurotoxicité potentielle de l’arténimol administré par voie orale peut être considérée comme très improbable du fait de la clairance rapide de l’arténimol et de l’exposition courte (3 jours de traitement chez les patients impaludés). Il n’a pas été mis en évidence de lésions induites par l’arténimol dans les noyaux spécifiques chez le rat ou le chien, même aux doses létales.
Les effets sur la pression artérielle et sur la durée des intervalles PR et QRS sur l’ECG n’ont été observés qu’à des doses élevées de pipéraquine. L’effet cardiaque potentiel le plus important était observé sur la conduction cardiaque.
Dans le test hERG, la CI50 a été de 0,15 µmol pour la pipéraquine et de 7,7 µmol pour l’arténimol. L’association d’arténimol et de pipéraquine n’a pas entraîné d’inhibition d’hERG supérieure à celle induite par chaque composé seul.
Il n’y a pas de risque de phototoxicité avec l’arténimol car il n’absorbe pas dans l’intervalle de 290 à 700 nm.
La pipéraquine présente une absorption maximale à 352 nm. La pipéraquine étant présente dans la peau (environ 9 % chez le rat albinos et seulement 3 % chez le rat pigmenté), des réactions phototoxiques légères (œdème et érythème) ont été observées 24 heures après administration orale chez des souris exposées aux rayons UV.
Noyau du comprimé
Pelliculage
Sans objet.
2 ans.
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Les comprimés d'Eurartesim® sont présentés en plaquettes PVC/PVDC/aluminium contenant 3, 6, 9 ou 12 comprimés.
Pas d'exigences particulières.
ALFASIGMA S.p.A
Via Ragazzi del ’99, n. 5
40133 Bologna
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EU/1/11/716/002
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Date de première autorisation : 27 octobre 2011
Date du dernier renouvellement : 9 septembre 2016
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Dernière mise à jour de cette page
01/07/2020
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