Introduction

Le paludisme à Plasmodium falciparum est l'une des infections à protozoaires les plus dangereux pour l'homme. Il constitue un grand problème de santé publique dans plus de 100 pays du globe (environ 40% de la population mondiale). Il a été estimé à 300 millions de cas cliniques chaque année, avec plus de 90% de cas en Afrique tropicale. Il est la cause de mort d'environ 1 million de morts par an à travers le monde [1]. Les principaux antimalariques utilisés aujourd'hui comprennent entre autre les 4-methanolquinoléines dont la quinine et la méfloquine, les 4-aminoquinoléines dont la chloroquine et l'amodiaquine, les 8-aminoquinoléine dont la primaquine, les biguanides dont le proguanil, les sulfonamides associées aux diaminopyrimidines dont la sulfadoxine/pyriméthamine, les sesquiterpènes lactones dont l'artemisinine et dérivés …

La résistance à la chloroquine est quasi générale à travers le monde, celle à la sulfadoxine/pyriméthamine apparue dans les années 1970 en Thaïlande, s'est répandue très rapidement dans d'autres régions d'Amérique du sud et de l'Afrique de l'Est. La résistance à la quinine et à la méfloquine a été aussi notée dans certaines régions. L'émergence du Plasmodium falciparum multirésistant dans certaines régions du globe fait craindre le pire, alors que pratiquement les recherches pour les nouvelles molécules ne sont à vrai dire pas avancées.
Il est impératif de connaître la distribution géographique de résistance pour l'établissement des mesures adéquates de lutte. Avec nulle intention de constituer un dossier type polycopie pour nos étudiants ni d'être exhaustive, parlons brièvement de quelques éléments pharmacologiques de antipaludéens utilisés dans nos régions intertropicales.

Quinine

Cet extrait de l'écorce de quinquina existe sous différentes formes : base, sulfate et chlorure. Administré per os, la quinine est complètement absorbée dans le tractus gastro-intestinal avec une concentration maximale (Cmax) atteinte entre 1 et 3 heures [3]. La Cmax est de l'ordre de 2 à 4 µg/ml après administration orale de 500 mg de quinine base. Après injection intraveineuse rapide sur 5 minutes de 5 mg/kg, Cmax moyenne est de l'ordre de 5 µg/ml [2]. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques est estimé à 70% chez les volontaires sains et peut atteindre 90% chez les sujets impaludés [3]. La quinine non liée, donc responsable de l'efficacité et de la toxicité de la molécule ne représente que environ 15% de la quinine totale [2]. Les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien de l'ordre de 2-7% à celles dans le plasma ont été rapportées [3]. L'accès palustre modifie significativement les facteurs pharmacocinétiques de la molécule. Selon les résultats d'une étude thaïlandaise, après ingestion per os de 10 mg/kg de sulfate de quinine, les concentrations plasmatiques de quinine étaient environ 50% plus élevées chez les patients avec accès palustre non compliqué comparées à celles des patients en convalescence. Les pics de concentration atteignent en moyenne 8.4 µg/ml durant l'accès palustre, et 5.7µg/ml en période de convalescence [4]. La quinine est essentiellement métabolisée par le foie (~80%) est rapidement excrétée par voie urinaire. La molécule excrétée dans l'urine sous forme inchangée est évaluée entre 5 et 20%. L'excrétion est accrue par l'urine acide. On peut trouver une petite quantité dans la bile et la salive, elle peut passer dans le lait maternel et le cordon ombilical. Le temps d'élimination est d'environ 11 heures chez les sujets sains [3], mais il peut aller jusqu'à 18 heures chez les sujets traités pour neuropaludisme [4].
Cela s'explique en partie par le fait que, chez ces sujets, le volume de distribution se contracte et la clairance hépatique diminuée. Il faut donc ajuster la dose pour éviter une toxicité cumulative.
Le mode d'action exact de la quinine est mal connu. Au niveau cellulaire elle entraînerait une modification du métabolisme de l'hématie parasitée et une rupture des membranes parasitaires.

La toxicité de la quinine est dose-dépendante et commence à apparaître avec des taux sériques > 15 mg/L. Elle augmente l'intervalle QT, les troubles du rythme ventriculaires, parfois fatales si le patient avait au préalable cette intervalle prolongée [28]. L'effet plus connu est le cinchonisme, réaction qui associe acouphènes, vertiges, céphalées, nausées, troubles de la vision et baisse aiguë de l'acuité auditive. Il faut signaler aussi le risque d'anémie hémolytique aiguë compliquée ou non d'insuffisance rénale aiguë dont le mécanisme n'est pas connu [27]. Injectée en intramusculaire (300 mg/ml) une dilution est nécessaire si non la solution provoque une nécrose tissulaire [26]. Des effets cardio-vasculaires, gastro-intestinaux ou neurologiques centraux peuvent se produire. La quinine peut potentialiser les effet des médicaments cardio-actifs, la prudence s'impose s'il faut la prescrire aux patients qui prennent des bêtabloquants, de la digoxine ou des inhibiteurs calciques, surtout s'ils souffrent de cardiopathie. En cas de surdosage l'action cardiotoxique de la quinine peut provoquer des arythmies, une hypotension et un arrêt cardiaque. Dans de tels cas une dépression du système nerveux central et des convulsions peuvent survenir.

La quinine reste le premier choix pour le traitement du paludisme polypharmacorésistant. Il appartient aux responsables de la politique nationale de déterminer si la quinine constitue une option valable. Les options d'associer la quinine à de la tétracycline, ou de la doxycycline ou de la clindamycine sont envisageables dans des régions où la sensibilité de Plasmodium falciparum à la quinine est sensiblement réduite [39].

Sulfadoxine/pyriméthamine

La pyriméthamine est une antifolinique d'action lente. L'action antiplasmodiale est potentialisée par l'association avec la sulfadoxine, sulfamide à action prolongée. Les deux donc agissent en synergie comme inhibiteurs enzymatiques pour bloquer la synthèse des nucléotides du parasite aux différents niveaux de synthèse [30].
La pyriméthamine administrée en raison de 25 mg per os est bien absorbée, les concentrations plasmatiques d'environ 200 mg/ml sont atteintes entre 2 et 6 heures. Environ 80-90% sont liés aux protéines plasmatiques. Elle est principalement métabolisée dans le foie et lentement excrétée par voie urinaire, avec une demi-vie d'élimination d'environ 4 jours. Une étude menée sur les sujets impaludés, suite à une administration de 1g et 50 mg de sulfadoxine et pyriméthamine respectivement, et de 650 mg/8 h de quinine, les concentrations se situant entre 300 et 600 µg/L (= mg/ml ) ont été observée pendant au moins deux semaines et l'élimination pendant au moins un mois après la prise [5,6]. Cela fait qu'on l'administre en dose unique.
Les effets secondaires dont les réactions cutanées, la toxicité hématologique (leucopénie, agranulocytose, thrombopénie...), des cas de toxicité hépatique avec ictère, toxicité respiratoire, ont été signalés [2,3]. Etant des inhibiteurs de l'acide folinique, la prudence s'impose chez les malades carencés en cet acide ou traités aux médicaments susceptibles de diminuer l'acide folinique, le cas entre autre des anti-convulsivants, du trimethoprime... Aussi chez les enfants il pourrait provoquer l'ictère suite à l'immaturité de leur système enzymatique. A doses élevées, la combinaison peut être mortelle, avec des symptômes tels que céphalées, anorexie, nausées, vomissements, excitation et éventuellement convulsions et anomalies hématologiques. Dans de tels cas l'administration de diazépam peut aider à maîtriser les convulsions. L'injection de l'acide folinique peut corriger la dyscrasie sanguine, mais dans tous les cas il faut faire vomir le malade et procéder le plus rapidement à un lavage de l'estomac.

Amodiaquine

Cette molécule est de la famille des 4-aminoquinoléines, elle existe sous forme de sel chlorure. Elle a une structure et une action antipaludique semblable à celle de la chloroquine. Tout comme la chloroquine, elle possède des propriétés antipyrétiques et anti-inflammatoires. Cependant elle est active sur certaines couches chloroquino-résistantes. Une analyse systématique en Afrique sur le traitement du paludisme à falciparum non compliqué, elle s'est avérée sensiblement plus efficace que la chloroquine sur l'aspect réduction de la parasitémie, permettant par là une récupération clinique plus rapide.
Elle est absorbée dans le tractus gastro-intestinal, transformée en un métabolite actif la désethylamodiaquine. Les effets secondaires hépatiques et une grande incidence d'agranulocytose, ont été rapportés. Administrée à une grande dose, il a été rapporté qu'elle peut provoquer des effets dont la syncope, la spasticité et des convulsions [7]. Suite à ces effets et la résistance qui s'était avérée, l'amodiaquine avait été abandonnée. Cependant, récemment les études ont montré que l'association amodiaquine et sulfadoxine/pyriméthamine aboutissait à de meilleurs résultats cliniques et parasitologiques que ceux obtenus une fois administrés séparément [33-38]. L'amodiaquine, possède un effet fébrifuge rapide que la sulfadoxine / pyriméthamine, son action contre la parasitémie est identique à celle de sulfadoxine/pyriméthamine du moins jusqu'au 7ème jour. En association elles agissent en synergie, la sulfadoxine/pyriméthamine prolonge cette action par son séjour plus long dans l'organisme du patient. Cependant, aucune étude toxicologique n'a été menée pour s'assurer du rapport efficacité/toxicité. Aussi étant donné que le mode d'action d'amodiaquine est semblable à celui de la chloroquine, la résistance croisée partielle avec la chloroquine fait craindre que la durée de validité thérapeutique de l'association amodiaquine - sulfadoxine/pyriméthamine ne soit réduite à une courte période. L'association doit être utilisée comme solution transitoire pour retarder la résistance à la sulfadoxine/pyriméthamine là où elle est encore efficace.

Artémisinine et dérivés

L'artémisinine est un sesquiterpène lactone extrait d'une plante Artemisia annua, plante utilisée depuis longtemps en médecine traditionnelle chinoise. Elle est active contre les souches de Plasmodium falciparum aussi bien sensibles que résistant à la chloroquine. La molécule est peu soluble dans l'eau, pour résoudre ce problème de solubilité, un certain nombre de dérivés semi-synthétiques hydrosolubles dont l'hydroartémisinine et artésunate ont été développés. Les dérivés liposolubles dont l'artémeter et artéether sont aussi employés.
L'avantage d'utiliser l'artémisinine et ses dérivés réside dans leur vitesse d'action. Ils peuvent réduire sensiblement la parasitémie plus que la quinine [8,15] ou la méfloquine [9], d'où leur premier choix en cas de paludisme cérébral [10].
Selon K.T Batty et col.(1998), après injection intraveineuse de 120 mg d'artésunate, la Cmax est d'environ 11µg/ml, le temps de demi-vie de 2.7 minutes, la clairance d'environ 2.33 L/h/kg. Le temps de demi-vie d'élimination de la dihydroartémisinine (en effet l'artésunate est très vite transformée in vivo en dihydroartémisinine) est de 40 minutes, la Cmax de 0.74 µg/ml après administration orale de 100 mg d'artésunate, la biodisponibilité relative est bonne (82%). Ils ont trouvé que le temps nécessaire pour diminuer la parasitémie de moitié (PCT50) était d'environ 6.5 heures et environ 24 heures pour la baisse sensible de la température, après administration orale de 2 mg/kg d'artésunate [14]. Cependant, le taux de recrudescence est élevé lorsque ces médicaments sont utilisés en monothérapie. Ce taux est fonction de la dose administrée, de la durée de traitement et de la gravité de la maladie. En effet, des taux de recrudescence beaucoup trop élevés ont été constatés après un traitement de moins de sept jours [39]. Il serait plus prudent de prescrire en parallèle les molécules à longue durée d'action, ou prolonger la durée de traitement à au moins sept jours avec une dose supérieure à 600 mg.
Chez l'animal, l'artémisinine et ses dérivés sont responsables de la toxicité neurologique, cardiaque et hématologique. Chez l'homme cette toxicité est peu documentée, mais de rares observations de bradycardie sinusale, de bloc auriculaire du premier degré et d'extrasystoles auriculaires ont été rapportées. Ces anomalies sont modérées et transitoires et aucune n'a pas nécessité le traitement spécifique [28]. Faute de données suffisantes sur l'usage de ces produits au cours de la grossesse, toute utilisation doit s'effectuer sous surveillance. Tout résultat clinique favorable ou non doit être notifié à l'autorité de contrôle [39].

Halofantrine

L'halofantrine est un phénanthrène-méthanol appartenant à la famille des aryl-amino alcools dont fait parti la quinine et la méfloquine. Le pic de concentration, l'aire sous la courbe (AUC) augmente de façon proportionnelle à la dose administrée pour des doses allant de 250 à 500 mg Au delà de 500 mg il n'y a plus de proportionnalité entre biodisponibilité et dose. La concentration maximale est atteinte environ 6 heures après la prise, mais le temps est soumis à plusieurs variations individuelles. La molécule est rapidement métabolisée en N-débutylhalofantrine, actif contre le Plasmodium falciparum et dont le pic de concentration suit celui de la molécule mère. Son métabolisme in vivo est peu connu, l'élimination est essentiellement digestive, la demi-vie est soumise à une grande variabilité interindividuelle [2]. Elle est entre 24 et 48 heures pour la molécule mère, deux fois pour le métabolite. L'absorption d'halofantrine est potentialisée par la prise du repas riche en graisse [39]. Une étude sur les enfants kenyan avec accès palustre non compliqué, a révélé que l'halofantrine peut être utilisée pour des cas de malaria non compliquée, mais elle reste inefficace contre les cas graves [18]. Sa toxicité cardiaque a été longuement discutée. Selon les résultats de plusieurs études elle est responsable de l'allongement de l'espace QTc [19, 20, 21, 22, 23, 24], d'où le risque des troubles du rythme ventriculaire. Ces études faisaient suite à de nombreux cas de mort subite ou d'arrêt cardiaque chez les patients traités par halofantrine. L'halofantrine ne doit donc être délivrée que sur ordonnance. Elle n'est pas recommandée pour le traitement de réserve, et aux enfants de moins de 10 kg suite à une faible quantité de données sur les enfants de ce poids. Les pouvoirs publics doivent exercer un contrôle strict sur son importation, sa distribution et son utilisation. [39]. Du fait que le repas favorise l'absorption, et que les taux sanguins élevés sont responsables de l'allongement de l'espace QTc, il ne faut pas recommander la prise du médicament au cours du repas croyant mieux guérir le patient ! La prescription simultanée de la quinine ou de la méfloquine est contre-indiquée, pour leurs effets sur l'intervalle QTc.
Des études sur les rongeurs, il ressort que la prescription aux femmes enceintes ou allaitantes, aux enfants de moins de 1 an est contre-indiquée [39].

Méfloquine [24, 25]

C'est un dérivé 4-quinoléine-méthanol, de structure et mode d'action proche de la quinine. La formulation a évoluée avec le temps et la biodisponibilité est évaluée à près de 90%. Le pic de concentration varie en moyenne entre 25µg/ml et 1000µg/ml après prise unique de 250 mg et 1000 mg, respectivement, chez les sujets sains non asiatiques. Des concentrations doubles ont été rapportées chez les sujets asiatiques, mais les raisons n'ont pas été recherchées. L'absorption n'est pas modifiée chez les sujets impaludés. L'alimentation augmente et accélère significativement l'absorption de la méfloquine : Une étude impliquant 20 sujets sains ayant pris un petit déjeuner riche en lipides 30 minutes avant l'administration orale de 750 mg de méfloquine, a révélé une augmentation de la concentration maximale de 868µg/L à 1500µg/L, avec une augmentation AUC, diminution du Tmax de 36 heure à 17 heures.
Le Tmax varie entre 6 et 24 heures. La méfloquine se fixe intensément sur les protéines plasmatiques ( > 98%). Son élimination est digestive, l'excrétion urinaire sous forme inchangée s'évalue entre 1.5% et 8.7% chez les sujets caucasiens, et 5.2-13.1% chez les africains. Elle possède une longue demi-vie d'élimination qui varie entre 10 et 40 jours. Le principal métabolite inactif contre le paludisme est le 4-carboxyméfloquine, qui apparaît 2 à 4 heures après la prise du médicament.
Les effets secondaires dont la diarrhée et vomissement peuvent en modifier la biodisponibilité et provoquer l'échec de traitement. La co-administration avec un antiémétique s'avère une bonne suggestion. Les réactions neuropsychiatriques dont insomnie et cauchemar ont été rapportées. Il ne faut pas administrer l'halofantrine aux personnes qui ont pris récemment de la méfloquine suite à sa contribution à l'allongement de l'espace QTc. Les taux sanguins se trouvent augmentés si on administre simultanément la quinine et la méfloquine. Il serait plus prudent de n'administrer la méfloquine que après plus de 12 heures après la dernière dose de quinine.

Reférences

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