Tuberculose : Problematique de traitement

La maladie

La tuberculose (TB) est une maladie infectieuse causée par une bacille Mycobacterium tuberculosis. La transmission se fait par l'intermédiaire des gouttelettes infectieuses issues d'une personne infectée par la tuberculose pulmonaire ouverte et transportées par l'air. Le risque de contamination dépend de la sensibilité individuelle et la durée d'exposition aux dites gouttelettes. L'individu contaminé peut le rester plusieurs années et même sa vie entière. On estime que environ 90% de personnes infectées par M.tuberculosis si elles ne sont pas VIH positives ne développent pas la tuberculose.

La tuberculose constitue un problème majeur de santé publique dans le monde. On estime qu'aujourd'hui il y a environ 100 millions de cas de tuberculose à travers le monde, avec 9 - 10 millions de cas qui s'ajoutent chaque année (1). Dans les pays en voie de développement, la maladie s'avère parmi les plus meurtrières pour les adultes. C'est en effet dans ces pays où 95% de tous les cas de TB sont diagnostiqués et 98% de décès enregistrés. Elle devient un handicap pour ces pays à faibles revenus du fait qu'elle affecte, dans environ 75% de cas, des personnes économiquement actifs (15 - 45 ans). Le problème s'est compliqué ces derniers temps par l'avènement du SIDA. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime 90% des 30 millions de VIH séropositives se trouvent dans les pays en voie de développement. Un tiers sont infectés par M. tuberculosis, la majeure partie (~70%) vivent en Afrique sub-saharienne. En effet la co-infection VIH/TB varie entre 30 et 60% dans nos pays sub-sahariens (2).

Traitement et problème chimiothérapeutique

Le traitement de la tuberculose repose sur la polychimiothérapie. Les médicaments de première ligne étant la rifampicine (R), l'isoniazide (H), la pyrazinamide (Z) et l'ethambutol (E). Le traitement se fait en deux phases dites phase initiale de traitement intensif (environ 2 mois) et phase de continuation (entre 4 et six mois). Ces médicaments ont été longtemps utilisés séparément. Le malade devait prendre entre 9 et 16 comprimés par jour pendant les deux mois de la phase initiale suivis de 3 - 9 comprimés par jour pendant 4 à 6 mois de phase de continuation. Il y a eu beaucoup de cas de résistance qui seraient due au fait que ces médicaments étaient mal prescrits et surtout mal pris suite à leur nombre.
L'OMS et l'Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires (UICTMR) avec leurs partenaires ont alors recommandé l'usage des combinaisons à doses fixes (CDF). Actuellement un certain nombre de ces combinaisons sont employés : RH, RHZ, RHZE… dans les programmes nationales de lutte contre la tuberculose. Cependant, la variable et faible biodisponibilité de la rifampicine en présence de l'isoniazide a été rapportée comme étant à l'origine des résistances qui sont survenues suite à l'usage de ces combinaisons. Dans une étude in vitro réalisée en 1999, Shishoo et col. rapportent que en milieu acide la rifampicine se décomposait à environ 7% dans 45 minutes, alors que cette décomposition était de l'ordre de 23% en présence d'isoniazide. Le mécanisme qui expliquerait cette décomposition est la formation du 3-formylrifampicine SV, un produit insoluble et peu absorbable (3). Alors seuls les 77% seraient disponibles pour l'organisme. Suite aux procédures de fabrication et les conditions de stockage et de transport, il est fort probable que les dits 77% ne soient même pas atteints, la décomposition pouvant aller jusqu'à 60% en cas d'exposition aux conditions climatiques de hautes températures et humidité (4) (cas du climat tropical). Dans le cas de la combinaison RHZE, les comprimés doivent faire l'objet d'une attention particulière suite à l'humidité que l'ethambutol, étant hygroscopique, peut entraîner au sein de la formulation (5). Alors l'OMS / UICTMR ont recommandé que pour les combinaisons contenant la rifampicine, seuls ceux dont la biodisponibilité de la rifampicine a été démontrée par les études sur les volontaires sains peuvent accéder au marché. Les services nationaux en charge de l'achat des antituberculeux sont tenus à inclure cette clause dans les termes de contrat d'achat. Le fournisseur doit s'engager à soumettre une déclaration précisant que depuis la réalisation du dernier test de bioéquivalence de la rifampicine, l'origine et la nature des matières premières sont toujours les mêmes, que les méthodes de fabrication n'ont pas changé et que les tests de dissolution ont été réalisés à chaque lot successif, et que les résultats sont satisfaisants (si demandés il doit les fournir)(6).
Cependant malgré cette interpellation, les études effectuée sur les antituberculeux utilisés sur le marché ont montré que certains ne sont pas conformes aux normes de l'OMS / UICTMR matière de bioéquivalence (7).

Conclusion

Les programmes nationaux de lutte contre la tuberculose doivent faire attention quant au choix des fournisseurs, tenir compte des exigences de l'OMS / UICTMR et rester à la page pour d'éventuelles découvertes sur les formulations réduisant au minimum ces risques ci-haut évoqués.

Références

1. D.A. Ahlburg (2000) The economic impacts of tuberculosis : stop TB initiative 2000 series. WHO/CDS/STB/2000.5. WHO, Geneva.
2. Ministère rwandais de la Santé, Fondation Damien (2002) Manuel technique de la tuberculose.
3. C.J. Shishoo, S.A Shah, I.S. Rathod, S.S. Savale, J.S. Kotecha, P.B. Shah (1999) Stability of rifampicin in dissolution medium in presence of isoniazid. Int j pharmaceutics 190 : 109-123.
4. S.Singh, B.Mohan (2003) A pilot stability study on four-drug fixed-dose combination anti-tuberculosis products. Int j tuberc lung dis 7(3) : 298-303.
5. S.Singh, B.Bhutani, T.T.Mariappan, Harpinder Kaur, M.Bajaj, S.P.Pakhale (2002) Behaviuor uptake of moisture by drugs and excipients under accelerated conditions of temperature and humidity in the absence and presence of light. 1. Pure anti-tuberculosis drugs and their combinations. Int j pharmaceutics 245 : 37 - 44.
6. A.Treburcq, C.Rambert (2001) A guide for the procurement of anti-tuberculosis drugs pp 9-10.
7. G.Pillai, P.B. Fourie, N.Padatchi, P.C.Onyebujoh, H.Mclleron, P.J.Smith, G.Gabriels (1999) Recent bioequivalence studies on FDC anti-tuberculosis drug formulations available on the global market. Int j tuberc lung dis 3(11) : S 309-S316.

Par Pierre Claver KAYUMBA, MSc pharm.
Lab of pharmaceutical technology Gent university 9000 Gent - Belgium
Tel +32(0) 474 380 934 - e-mail : pierre.kayumba@ugent.be

Transmis, le 10 mars 2004
par Dr TWAGIRUMUKIZA Marc
twamarc@yahoo.fr