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Un peu d'historique…
C'est le 5 juin 1981 que le bulletin des centres de contrôle et
de prévention des maladies des États-Unis a publié le premier rapport
signalant une forme extrêmement rare de pneumonie chez cinq personnes
dont le système immunitaire avait été complètement détruit. Commencèrent
alors les très sombres années de ce qu'on allait appeler le sida,
dès 1982. Des centaines et des milliers d'autres cas furent diagnostiqués
aux États-Unis, puis en Afrique, en Europe de l'Ouest, en Haïti
et au Canada.
Par la suite, la science avança à une vitesse phénoménale : en 1983,
on identifiait le virus responsable de la maladie, qu'on finira
par nommer le VIH ; au printemps 1985, un premier test de dépistage
sanguin a été approuvé ; en 1986, on a commencé les essais cliniques
du premier médicament anti-VIH, l'AZT (Zidovudine). Malheureusement,
on a vite déchanté lorsque les chercheurs ont réalisé que le virus
était capable de modifier son code génétique avec une rapidité étonnante
!
Les sept années suivantes furent des années de découragement… le
virus se propageait au pas de course et la science piétinait. Puis,
à la Conférence internationale de 1993, à Berlin, la présentation
de résultats d'études cliniques combinant deux médicaments (d'où
l'expression "bithérapie"), l'AZT et le ddC (Zalcitabine) ou la
ddI (didéoxynosine) suscitèrent de nouveaux espoirs. Encore une
fois, ces traitements ne s'avérèrent pas à la hauteur.
Enfin, au début de l'année 1996, des recherches fondamentales sur
la biologie du VIH débouchèrent sur la création d'une toute nouvelle
classe de médicaments extrêmement puissants (appelés inhibiteurs
de la protéase - une des nombreuses protéines nécessaires à la réplication
du virus). Combinés à de l'AZT et au ddI par exemple (c.-à-d. "triple
thérapie" ou "trithérapie"), ces nouveaux médicaments donnèrent
des résultats spectaculaires ! C'est ainsi qu'en juillet de la même
année, à la Conférence internationale de Vancouver, un chercheur
américain prédit qu'on allait pouvoir éliminer complètement le virus
de l'organisme des personnes infectées après plusieurs années de
cette thérapie hautement efficace. Le mot d'ordre devint donc de
traiter l'infection le plus tôt possible après son entrée dans l'organisme
et avec le traitement le plus puissant possible. Les médias annoncèrent
"la fin du sida" et, dès l'année suivante, on observa une baisse
de la mortalité au-delà de 80 %. C'était littéralement l'euphorie
dans la communauté scientifique !
Quelle est la situation en 2004 ?
Et bien vous l'aurez deviné, le rêve d'éliminer le virus meurtrier
de l'organisme ne s'est pas réalisé. Ce qu'on observe plutôt ce
sont les limites ainsi que les effets pervers de ce traitement hautement
efficace. Une personne sur cinq répond mal au traitement et le virus
développe une résistance à la trithérapie dans 30 % des cas.
Habituellement, changer deux médicaments sur trois permet de reprendre
le contrôle sur l'infection. Mais les choix ne sont pas infinis,
car on ne dispose que de 17 médicaments différents et on observe
une émergence de souches virales qui résistent à toutes les combinaisons.
Il est également important de souligner la difficulté de rester
motivé et de suivre religieusement un programme de traitement pendant
de nombreuses années, qui parfois peut s'avérer fort complexe et
impliquer des restrictions alimentaires. Le manque d'assiduité au
traitement est responsable à lui seul de 50 % des échecs thérapeutiques.
De plus, chaque médicament a son cortège d'effets secondaires possibles
qui peuvent varier d'une personne à l'autre. Certaines personnes
n'éprouvent peu ou pas d'effets secondaires, tandis que d'autres
éprouvent des effets secondaires mineurs et maîtrisables (nausées,
maux de tête, fatigue, diarrhée, etc.). D'autres encore ont des
symptômes très sévères (inflammation du foie et du pancréas, diabète,
hypertension, augmentation du cholestérol, artériosclérose, etc.).
Le syndrome de la lipodystrophie est un autre effet secondaire troublant
dont l'incidence est en hausse. Ce syndrome se caractérise par la
redistribution des graisses provenant des extrémités (visage, bras,
fesses et jambes) vers le centre du corps, ce qui donne une apparence
de maigreur (joues creuses, veines visibles sur les bras et les
jambes), un coussin de graisse à la nuque (appelé bosse de bison)
et un excès de graisse abdominale. Cette accumulation de graisses
ne répond pas à un régime amaigrissant ni à l'exercice. Les joues
creuses sont particulièrement déconcertantes pour les patients qui
commençaient à peine à prendre du mieux avec le traitement, et voilà
qu'ils ont de nouveau l'air malade. Ce syndrome demeure incompris
et incurable.
Dernier élément important à souligner : les interactions médicamenteuses
des médicaments anti-VIH par rapport à leur métabolisme dans le
foie sont multiples et très complexes. C'est donc pour toutes ces
raisons, que, dès le début de l'année 2001, on observe une nouvelle
tendance qui consiste à retarder l'initiation du traitement anti-VIH
le plus tard possible, c'est-à-dire jusqu'au moment de l'apparition
des symptômes de la maladie ou de la diminution de plus de la moitié
de la capacité du système immunitaire.
Et enfin, … Le vaccin... ?
En vingt ans, l'épidémie de sida a fait près de plus de 22 millions
de victimes. Aujourd'hui, 42 millions de personnes vivent avec le
virus et une nouvelle personne est contaminée toutes les 6 secondes.
Pour faire face à ce fléau, de nombreux chercheurs travaillent à
l'élaboration d'un vaccin, dont plusieurs prototypes sont en cours
d'expérimentation.
Lors de la conférence de Barcelone, en juillet 2002, de nombreuses
heures ont été consacrées aux différentes études sur la mise au
point d'un vaccin contre le sida. Elles attestent d'un dynamisme
dans ce secteur mais témoignent également du stade encore préliminaire
de la plupart de ces travaux, car on ne sait pas quelle voie conduira
à élaborer le futur vaccin. Nous vous en présentons quelques-unes
parmi la centaine présentée à Barcelone.
De nombreuses pistes …
De précédentes études ont montré que, pour être efficace, le futur
vaccin devra combiner une réponse immunitaire par :
- La sécrétion d'anticorps (réponse humorale) ;
- La production de cellules tueuses : les lymphocytes T cytotoxiques
(réponse cellulaire).
Certains vaccins ont obtenu des résultats encourageants chez le
singe : les vaccins à base d'antigènes viraux purifiés (ou vaccin
vivant atténué ou vaccin inactivé). Pour susciter une réponse immunitaire,
on utilise un virus dont le caractère infectieux a été éliminé.
Mais leur utilisation chez l'homme paraît encore trop dangereuse.
La combinaison d'un vaccin à virus recombinant (protéine portée
par un virus utilisé comme vecteur, permettant une bonne diffusion)
suivie de rappels avec un vaccin inactivé vient d'obtenir des résultats
très encourageants chez des singes. Ce vaccin développé par le laboratoire
Glaxo-SmithKline a prévenu l'infection par l'équivalent simien du
VIH. Leur taux de lymphocytes T-CD4 (cibles du virus) restaient
constant et la charge virale a été réduite pendant les 24 mois de
suivi. Les premiers essais aux Etats-Unis chez l'homme ont été annoncés
le 31 janvier 2002 par la firme [1].
Le laboratoire Merck poursuit également ces recherches [2]
dont l'annonce à Seattle en 2001 avait suscité de très importants
espoirs. Le principe repose sur l'injection d'un ou plusieurs gènes
du virus VIH et d'un adénovirus servant de vecteur. Le hic est que
la plupart des personnes ont déjà été exposées à un adénovirus (ou
virus à ADN) et que le vaccin est détruit immédiatement par le système
immunitaire. Mais il semblerait qu'une partie survit et réussit
à susciter une réponse immunitaire spécifique dans un peu plus de
la moitié des cas.
Le plus grand essai de vaccin préventif
Lors de la conférence de Barcelone en juillet 2002, la Thaïlande
a annoncé le plus grand essai de vaccin préventif contre le sida.
Il s'agit du seul essai de phase trois [3] mené
en parallèle aux Etats-Unis et en Thaïlande par le laboratoire californien
VaxGen. Au total plus de 16 000 volontaires non infectés par le
virus participent à cet essai durant cinq ans.
Le schéma thérapeutique prévoit l'injection d'un vaccin préparé
par la firme Aventis-Pasteur (ALVAC [4]) qui suscite
une réponse cellulaire, avec un rappel par un autre vaccin de la
firme Vaxgen (AIDSVAX [5]) qui va engendrer une
réponse humorale.
Donald Francis, président de Vaxgen se voulait optimiste. Il a ainsi
rappelé que très peu de participants ont abandonné l'étude en cours
de route (moins de 10 %). Cette adhésion constitue un pré requis
indispensable à la qualité des travaux. Si les résultats sont à
la hauteur des attentes, le produit pourrait être sur le marché
d'ici 2004-2005.
Cependant, cet essai suscite de nombreuses controverses : on doute
de l'efficacité des anticorps produits par ce vaccin. De plus, les
sommes colossales investies par VaxGen (près de 100 millions de
dollars sur 15 ans) devraient se répercuter sur le prix de vente
de ce produit en cas de commercialisation. et interdire par là-même
la possibilité aux Thaïlandais et aux pays en développement de l'acheter,
à moins qu'une production de masse puisse considérablement abaisser
le prix.
Volontaires pour un vaccin
Citant monsieur David Bême, les évaluations cliniques progressent
également en France. L'association nationale de recherche sur le
sida (ANRS) a plusieurs essais en cours.
Les vaccins sont formés de 5 ou 6 protéines (polypeptides) du virus,
produites par synthèse chimique et associées à des lipides, pour
augmenter leur capacité à susciter une réponse immunitaire. Il n'y
a pas de risque d'infections toujours redouté avec les vaccins vivants
atténués, puisque seules des protéines sont injectées.
Les nouveaux essais prévus par l'ANRS devront respectivement examiner
et évaluer :
- L'injection par voie sous-cutanée (plus efficace chez le primate
que la voie intramusculaire) ;
- La réponse immunitaire après une injection de rappel ;
- La possibilité d'induire une immunité locale (au niveau des
muqueuses sexuelles, par la production d'anticorps spécifiques)
;
- Ainsi que les réponses immunitaires suscitées par de nouvelles
protéines obtenues par génie génétique, pouvant être produites
en quantité industrielle.
Enfin, l'ANRS projette d'expérimenter de nouvelles associations
thérapeutiques : évaluer les préparations polypeptidiques (comportant
un grand nombre d'acides aminés) associées à des vaccins à ADN nu
ou à virus recombinants.
Le principe des vaccins à ADN nu est d'injecter un fragment d'ADN
du virus directement dans l'organisme. Cette intrusion suscite alors
l'apparition de cellules tueuses. Les vaccins à virus recombinants
associent un microbe inoffensif pour l'homme (utilisé comme vecteur)
et des gènes de virus VIH. Transportés ainsi dans les cellules,
ces gènes entraînent la production de cellules tueuses.
Ainsi, si plusieurs vaccins paraissent capables d'induire une réponse
immunitaire dirigée contre le virus du sida, aucun n'a encore fait
la preuve qu'il pouvait protéger contre la maladie. De plus, on
peut supposer que ces vaccins n'auront qu'une efficacité partielle
sans pour autant prévenir l'infection. Leur impact sur l'évolution
de l'épidémie et sur l'allégement des traitements restera à déterminer.
Difficultés
La plupart des essais vaccinaux réalisés ont été effectués avec
des vaccins agissant par l'intermédiaire d'une partie non-variable
du virus HIV. En raison du nombre élevé de souches virales différentes
(plus de 200 souches que l'on pourrait regrouper à la rigueur en
une dizaine de familles), il est peu probable que l'on arrive à
mettre au point un vaccin efficace contre toutes ces souches ou
familles de souches (jusqu'à présent, les vaccins mis au point contre
d'autres infections agissent sur une seule souche, parfois sur deux
ou trois souches différentes comme c'est le cas pour le vaccin anti-poliomyélite).
D'autres part, il faut savoir que la très grande variabilité de
la structure génétique du VIH peut aussi se manifester dans le temps
chez une même personne et faire ainsi apparaître des mutations pouvant
rendre inefficace un traitement ou un vaccin.
Enfin, certaines séroconversions seraient survenues après vaccination
; ce qui impliquerait que ce type de vaccin pourrait être dangereux
pour certaines personnes.
D'autres prototypes de vaccins sont à l'étude. Il s'agit notamment
de celui qui utilise, comme déterminant vaccinal, une molécule humaine
intervenant au niveau des cellules infectées (c'est le cas de la
bêta-2-microglobuline proposée par le Pr Cherman de l'Institut Pasteur).
Ce type de vaccin aurait l'intérêt de pouvoir être utile aussi pour
ralentir la progression de la maladie chez des personnes déjà infectées.
On peut aussi se demander si ce type de vaccin ne présente pas un
risque, car il pourrait déclencher la formation d'anticorps vis-à-vis
d'une molécule qui existe aussi au niveau d'autres cellules que
les cellules cibles du HIV.
Du nouveau …
Groupement mondial pour un vaccin contre le VIH : L'OMS et l'ONUSIDA
saluent l'approbation par le G8 du groupement mondial pour un vaccin
contre le VIH (Genève, 11 juin 2004).
L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) et le Programme commun
des Nations Unies sur le VIH/SIDA (ONUSIDA) ont salué l'approbation
par le G8 du Groupement mondial pour le vaccin contre le VIH, un
consortium virtuel proposé par un groupe international de scientifiques
et visant à accélérer la mise au point d'un vaccin contre le VIH.
La mise au point d'un vaccin contre le VIH/SIDA a été laborieuse,
en raison surtout des énormes problèmes scientifiques, logistiques
et financiers à surmonter. Depuis la découverte du virus de l'immunodéficience
humaine (VIH) comme cause du SIDA en 1983/84, de multiples vaccins
potentiels ont été éprouvés et plus de 70 essais cliniques effectués
avec un succès moyen.
Jusqu'ici un seul vaccin potentiel est parvenu au stade des essais
définitifs sans qu'on observe un niveau d'efficacité particulier.
Il faut donc consolider et intensifier tous les efforts internationaux
pour améliorer encore les progrès dans ce domaine.
Le Directeur général de l'OMS, le Dr LEE Jong-wook, s'est félicité
de l'approbation de cette initiative par le G8 en soulignant que
"le Groupement mondial pour un vaccin contre le VIH apportera une
dimension politique et financière nouvelle pour relever le défi
complexe de la mise au point d'un vaccin sûr et efficace contre
le VIH/SIDA".
Le Groupement mondial pour un vaccin contre le VIH renforcera la
coordination, l'échange d'informations et la collaboration mondiale
entre les chercheurs dans les pays industrialisés et en développement
aussi bien dans le secteur privé que dans le secteur public. Il
établira un ordre de priorités pour les problèmes scientifiques
à traiter, coordonnera les efforts de mise au point de produits
et encouragera une meilleure utilisation de technologies fondées
sur l'échange d'informations. Les ressources existantes correspondront
mieux aux priorités et seront acheminées de manière plus efficace.
Les efforts du Groupement permettront aussi de promouvoir une plus
grande synergie entre la recherche sur de nouvelles technologies
et les efforts mondiaux visant à renforcer les interventions de
prévention et de traitement qui existent déjà dans le domaine du
VIH/SIDA.
Pour le Dr Peter Piot, Directeur exécutif de l'ONUSIDA, "le SIDA
nous a toujours forcé à envisager les choses de manière différente
et cela vaut aussi pour la mise au point d'un vaccin. L'approbation
par le G8 du Groupement mondial pour un vaccin contre le VIH donne
une impulsion vitale à cet égard en favorisant la planification
stratégique, la collaboration et l'investissement mondial des gouvernements
et de l'industrie nécessaires à l'effort intensif que suppose la
mise au point d'un vaccin contre le VIH mondialement accessible
à un prix abordable".
Pour atteindre ces objectifs, le Groupement élaborera un plan stratégique
pour la mise au point, la mise à l'épreuve et la production de vaccins
potentiels contre le VIH en collaboration avec les principaux partenaires
nationaux et internationaux, ainsi qu'avec les fabricants de vaccins.
Les partenaires sont notamment le National Institute of Allergy
and Infectious Diseases (NIAID), le Vaccine Research Center aux
National Institutes of Health des Etats-Unis (NIH), les Instituts
de recherche européens, l'Initiative internationale pour un vaccin
contre le SIDA (IAVI), les programmes de vaccination de l'Union
européenne et des pays contre le VIH, ainsi que des établissements
de recherche de pays en développement.
L'OMS et l'ONUSIDA se sont engagés à appuyer le Groupement en contribuant
au renforcement des capacités dans les pays en développement en
vue d'essais cliniques au niveau scientifique et éthique le plus
élevé et en s'attachant à résoudre d'autres problèmes comme l'accès
futur aux vaccins contre le VIH dans le cadre des programmes de
prévention, de traitement et de soins concernant le VIH/SIDA.
Notes
[1] Communiqué de GlaxoSmithkline du 31 janvier
2002
[2] Nature 2002 Jan 17;415(6869):331-5
[3] Avant la mise au point du vaccin ou d'un autre
médicament, de nombreuses années sont nécessaires. Si l'on constate
qu'un composé est prometteur et inoffensif sur des animaux de laboratoire,
on amorce les essais sur l'homme. Cette étape s'effectue en trois
phases d'essais cliniques bien distinctes :
- Phase I : La sécurité et l'innocuité du produit sont testées
sur un petit échantillon. Cette première étape dure entre 12 et
18 mois ;
- Phase II : Cet essai vise à identifier les principaux effets
secondaires à court terme et les risques associés. Il permet également
de relever les indices préliminaires d'efficacité. Portant sur
plusieurs groupes de volontaires, cette phase peut durer deux
ans ;
- Phase III : Cette étude contrôlée vise à déterminer l'efficacité
du produit avec la dose et le schéma d'administration pressentis.
En général, plusieurs milliers de personnes participent à cette
étape, qui dure entre trois et quatre ans. [3] Alvac Fact Sheet
- disponible sur le site d'Aventis Pasteur
[4] De très nombreuses informations sur la mise
au point, le fonctionnement et la conduite de ces essais se trouvent
sur le site de la firme Vaxgen
[5] Voir le lien http://www.doctissimo.fr/html/sante/mag_2001/mag0629/sa_4272_vaccinsida.htm
Fait à Kigali, ce 14 juin 2004
par Dr TWAGIRUMUKIZA Marc
twamarc@yahoo.fr
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