1 Principes de base

Pour assurer une bonne politique de prescription des médicaments antirétroviraux, l'approvisionnement au niveau des structures sanitaires doit être régulier afin d'éviter les ruptures de stock et par conséquent les arrêts de traitement des patients.

L'établissement du traitement antirétroviral à un patient VIH positif ne doit pas être perçu comme une urgence : il doit être longuement expliqué au patient et débuté après que le patient ait exprimé sa volonté d'être traité. Cela est d'autant plus justifié qu'au Rwanda, le coût des traitements est souvent à la charge des patients. Cette considération financière est un paramètre incontournable auquel il faut absolument satisfaire avant d'envisager les critères cliniques et biologiques d'éligibilité au traitement.

Le traitement doit être adapté au type de virus (VIH-1, VIH-2), à l'état clinique et au mode de vie du patient afin que celui-ci soit observant.

Les associations antirétrovirales s'accompagnent d'une augmentation plus nette et plus durable du taux des CD4 et d'une diminution de la charge virale. De plus, elles limitent l'émergence de souches virales résistantes.

Le traitement antirétroviral doit être encadré par un bilan clinique et biologique afin d'en apprécier l'efficacité et la tolérance.

L'augmentation de la charge virale sous traitement, impose d'éliminer d'abord les causes d'ascension transitoire de la charge virale notamment une vaccination, une infection intercurrente et un arrêt thérapeutique temporaire(non adhésion) avant d'envisager le changement de molécules pour échec thérapeutique.

La thérapeutique antirétrovirale est un domaine où l'erreur est peu rattrapable, le premier traitement devant être le bon et le plus puissant. Le premier choix des molécules est donc déterminant dans la mesure où il influence les options thérapeutiques ultérieures. Mais au moment de ce choix, il faut prévoir d'emblée des alternatives pour d'éventuels cas d'échec ou de toxicité.

Lorsque l'arrêt du traitement s'impose, il est préférable d'interrompre toute la combinaison afin d'éviter le développement de résistances vis-à-vis des molécules maintenues. Mais, quelle que soit la puissance d'une association antirétrovirale, son efficacité est moindre chez le patient prétraité que chez le patient naïf. Car ces patients sont souvent actuellement plus avancés en maladie ou/et le virus est devenu résistant vu les associations anciennes suboptimales.

2 Informations sur les antirétroviraux usuels

2.1 Inhibiteurs de la reverse transcriptase

Ils agissent au stade précoce de la réplication du VIH-1 et du VIH-2.

Inhibiteurs nucléosidiques

• Zidovudine (ZDV ou AZT) : Rétrovir® + Génériques

  La zidovudine s'administre indifféremment par rapport au repas. Chez l'adulte, la posologie est de 300 mg x 2 jour. Chez l'enfant, la posologie est de 240 mg/m² deux fois par jour chez les enfants âgés de 6 semaines à 12 ans, 300 mg deux fois par jour chez les enfants au-dessus de 12 ans, 300 mg deux fois par jour chez les enfants avec encéphalopathie VIH.

  Les principaux effets secondaires sont :

  • La toxicité hématologique
    • Anémie
    • Granulocytopénie
  • Troubles gastro-intestinal
  • Céphalés
  • Asthénie
  • Myosite, myoapathie
  • Toxicité hépatique
  • Acidose lactique

  L' anémie plus précoce à apparaître et la macrocytose. Cela justifie qu'un hémogramme soit réalisé d'abord 15 jours après le début du traitement, puis dans les deux premiers mois.

• Didanosine (ddI) : Videx®

  L'absorption est influencée par l'acidité gastrique qui la dégrade en quelques minutes. Il faut donc recommander à chaque prise deux comprimés pour avoir une quantité suffisante d'agents neutralisants. Le produit a une demi-vie cellulaire longue permettant deux prises par jour.

  La posologie est de 200 mg 2 fois par jour pour un poids > 60 kg, ou en monoprise de 400 mg par jour ; et de 125 mg par jour en 2 prises pour un poids < 60 kg, La DDI doit être administrée en dehors des repas (à jeun), 30 mn avant ou 2 h après le repas. Les enfants âgés de 6 semaines à 8 mois la dose est de 100 mg/m deux fois par jour, ches les enfants âgés de plus de 8 mois la dose est de 120 mg/m deux fois par jour.

  L'essentiel des effets secondaires est représenté par :

  • Les troubles gastro-intestinales
    • Nausée, diarrhée, ulcéres oraux
    • la pancréatite
  • Acidose lactique/hépatomégalie aigue avec stéatose
  • Les neuropathies périphériques

    Ces deux derniers effets secondaires sont souvent accéntués quand la DDI est administré avec la D4T.
    Un antécédent de pancréatite et d'alcoolisme chronique sont des contre-indications.

• Lamivudine (3TC) : Epivir®

  La lamivudine a une bonne absorption digestive non modifiée par les aliments. La demi-vie intracellulaire longue permet d'espacer les prises.

  La posologie est de 150 mg 2 fois par jour. 4 mg/kg deux fois par jour enfants âgés de 6 semaines à 12 ans.
  La dose maximun reste de 150 mg deux fois par jour.
  La lamivudine s'administre indifféremment des repas. Les effets secondaires sont les neuropathies et les pancréatites. La résistance au produit est très précoce, en rapport avec une mutation du codon 184 de la transcriptase. Elle peut être engendrée par cette seule mutation d'où l'intérêt de l'inclure dans la 1ère ligne, alors qu'avec les autres nucléosidiques, c'est l'accumulation de plusieurs mutations qui entraîne la résistance.

• Stavudine (d4t) : Zérit®

  La posologie est de 40 mg deux fois par jour pour un poids de plus de 60 kg et de 30 mg deux fois par jour si le poids est inférieur à 60 kg. Chez les enfants, la posologie est de 1 mg/kg 2 fois par jour pour le poids de moins de 30 kg, la dose de 30 mg deux fois par jour, la dose de 40 mg deux fois par jour si le poids est plus de 60 kg. Le produit doit être administré de préférence une heure avant le repas.

  Les principaux effets secondaires sont les neuropathies périphériques qui sont d'autant plus fréquentes que la stavudine est associée aux autres nucléosidiques surtout la DDI. Elle est aussi incriminée dans l'apparition des syndromes de lipodystrophie.

• Abacavir (ABV) : Ziagen®

  Ce produit subit une triphosphorhylation par une voie différente de celle des autres inhibiteurs nucléosidiques, auquel il peut être associé (AZT, 3TC, DDI). L'absorption est peu influencée par l'alimentation.

  La posologie est de 1 comprimé 2 fois par jour ou 600 mg 1 fois par jour chez l'adulte. Chez l'enfant, l'abacavir est prescrit après l'âge de 3 mois à raison de 8 mg/kg 2 fois par jour. Chez les enfants la dose maximun est de 300 mg.

  Les effets secondaires les plus courants sont les manifestations d'hypersensibilité qui surviennent au cours des 4 premières semaines de traitement : éruption cutanée, fièvre, sensation de malaise, toux, dyspnée, asthénie intense. La survenue de ces réactions chez un patient impose l'arrêt du traitement et l'interdiction définitive de la réintroduction du produit.

• Zidovudine/Lamivudine (ZDV/3TC) : Combivir®

  Cette association réunit les caractéristiques pharmacologiques et les effets secondaires des deux produits associés. La posologie est de 1 comprimé 2 fois par jour chez l'adulte. Il n'existe pas de formes adaptées à l'enfant.

• Zidovudine/Lamivudine/Abacavir (ZDV/3TC/ABV) : Trizivir®

  Cette association a les caractéristiques pharmacologiques et les effets secondaires des trois produits associés. La posologie est de 1 comprimé 2 fois par jour chez l'adulte. Il n'existe de formes adaptées à l'enfant.

• D4T/3TC/NVP( Triomune, Triviro)

Inhibiteurs non nucléosidiques

A la différence des produits précédents, ils sont directement actifs sans triphosphorhylation sur VIH-1 mais inactifs sur VIH-2 et VIH-1 groupe O.

• Névirapine (NVP): Viramune®

Le produit a une biodisponibilité élevée, une demi-vie longue, une bonne diffusion dans le placenta avec un ratio (taux maternel/fœtal) égal à 1. Le métabolisme hépatique interfère avec le cytochrome P450 comme d'ailleurs tous les produits de cette classe. C'est donc un inhibiteur enzymatique, d'où risque d'interactions médicamenteuses.

La posologie est de 200 mg 1 fois par jour pendant 14 jours, puis 200 mg 2 fois par jour. Chez l'enfant, la posologie est en fonction de l'âge. La prise peut se faire indifféremment des repas. Chez les enfants âgés de 2 mois à 8 ans la dose est de 4 mg/kg une fois par jour pendant 14 jours, puis la dose monte à 7 mg/kg deux fois par jour. Chez les enfants de plus de 8 ans la dose est de 4 mg/kg une fois par jour pendant 14 jours, puis la dose monte à 7 mg/kg deux fois par jour. La dose maximale est de 200 mg/j.

Le principal effet secondaire est le rash cutané maculo-papuleux (exanthème diffus), voire un syndrome de Stevens-Johnson ou de Lyell, parfois une fièvre, une somnolence, une hypertransaminasémie, des nausées et des vomissements.

• Efavirenz (EFV) : Stocrin®, ou Sustiva®

Le produit a une demi-vie longue permettant une monoprise par 24 heures.

La posologie est de 600 mg 1 fois par jour ou en cas d'intolérance de 300 mg 2 fois par jour. Chez l'enfant, en fonction du poids, la posologie est de 200 mg x 1 (13-15 kg), de 250 mg x 1 (15-20 kg), de 300 mg x 1 (20-25 kg), de 350 mg x 1 (25-33 kg), de 400 mg x 1 (33-40 kg) et de 600 mg x 1 (> 40 kg)

Les effets secondaires les plus fréquents sont éruption cutanés, hépatotoxicité, les manifestations neuripsychiatriques (les vertiges sensation d'ivresse, les troubles du sommeil, les étourdissements, les cauchemars).

2.1 Inhibiteurs de la protéase

Les antiprotéases agissent à un stade tardif de la réplication virale par l'inhibition de la protéase, l'enzyme de clivage de la longue chaîne des polypeptides. Cette inhibition aboutit à la formation de particules virales immatures, défectueuses et donc incapables d'infecter d'autres cellules.

• Saquinavir (SQV) : Fortovase®

La biodisponibilité est très faible (4%). L'absorption est augmentée après un repas gras. La nouvelle forme (Fortovase soft gel) a une biodisponibilité de 12 %. Le saquinavir est métabolisé au niveau hépatique par le cyt P450 et son enzyme 3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du saquinavir, ce qui en fait augmenter les taux sériques et donc l'efficacité.

La posologie est de 600 mg 3 fois par jour (invirase) et de 1 200 mg x 3 ou 1600 x 2 par jour(fortovase). Mais en association avec le ritonavir, la posologie est réduite à 400 mg ou 600 mg x 2 par jour pour l'invirase( hard gel ). Le saquinavir est mieux toléré de sa classe.

Les effets secondaires sont essentiellement digestifs : diarrhées, nausées, douleurs abdominales...

• Ritonavir (RTV) : Norvir®

Ce puissant inhibiteur de protéase dispose d'une excellente biodisponibilité mais la liaison aux protéines plasmatiques est forte (90 %). Le métabolisme est hépatique avec inhibition du cyt P450 et de ses isoenzymes 3A, 2D, 2C d'où le risque important de nombreuses interactions médicamenteuses.

La dose est de 600 mg 2 fois par jour pendant les repas.
Cette posologie doit être atteinte progressivement : J1-J2; 300 mg x 2 par jour; J3-J4 : 400 mg x 2 ; J5-J6 : 500 mg x 2 ; puis 600 mg x 2 par jour. Il existe une solution buvable (6OO mg/7.5 ml). En association avec les autres IP, la posologie est en général de 100 mg 2 fois par jour (booster) noter que le ritonavir est plus utiliser aujourd' hui comme un booster.

Les effets secondaires les plus fréquents sont des troubles gastro-intestinaux (nausées, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements), une asthénie, des paresthésies péribuccales, des neuropathies périphériques et des syndromes de lipodystrophie comme avec les autres antiprotéases, élévations des enzymes hépatiques.

• Indinavir (IDV) : Crixivan®

L'absorption est modifiée par les repas riches en graisses. Le métabolisme hépatique utilise la voie du cyt P450 d'où le risque d'interactions médicamenteuses avec notamment la rifampicine, la rifabutine et le kétoconazole.

La posologie est de 800 mg 3 fois par jour. L'administration doit se faire à jeun, 1 heure avant le repas ou 2 heures après le repas. Les prises doivent se faire essentiellement avec de l'eau propre.

Les effets indésirables sont dominés par la lithiase rénale qui se traduit par des douleurs des flancs liées à la précipitation des cristaux d'indinavir dans les voies urinaires. Toutefois ces signes sont réversibles après réhydratation et arrêt du traitement, d'où la nécessité d'un apport hydrique d'au moins 2 litres par jour.

• Nelfinavir (NFV): Viracept®

La biodisponibilité est meilleure avec un repas mais le produit peut être pris sans tenir compte des repas.

La posologie recommandée est de 1 250 mg 2 fois par jour.

Le produit est en général bien toléré mais les principaux effets secondaires sont les troubles gastro-intestinaux à type de diarrhée et les troubles métaboliques, lipidiques et glucidiques propres aux antiprotéases.

• Amprenavir : APV (Agénérase®)

La demi-vie relativement longue permet deux prises par jour. Comme toutes les antiprotéases, le métabolisme est hépatique avec inhibition du Cyt P450 et de son isoenzyme 3A.

La posologie est de 1 200 mg 2 fois par jour, sans interférence avec les repas.

Les principaux effets secondaires sont digestifs (nausées/vomissements, diarrhée) et les céphalées.

• Lopinavir/Ritonavir : LPV/RTV : (Kalétra® - Aluviran®)

La biodisponibilité est basse (25 %), mais l'association du ritonavir augmente la concentration et donc l'efficacité.

Les effets secondaires sont les douleurs abdominales, les nausées/vomissements, la diarrhée, l'hyperglycémie.

3 Antirétroviraux disponibles au Rwanda

En l'an 2003, le Rwanda s'est résolu de disponibiliser un grand nombre des médicaments antirétroviraux, y compris les médicaments génériques préqualifiés par l'OMS. (Tableau 1).

Leur approvisionnement et leur distribution dans le pays est pour le moment assuré uniquement par la Centrale d'Achat des Médicaments Essentiels Génériques du Rwanda (CAMERWA). En ce qui concerne les dons au service public ou privé, l'entrée des antirétroviraux doit être contrôlée par la CAMERWA, seule outillée pour pratiquer un contrôle de qualité, sous la supervision du Ministère de la Santé/TRAC [cf Recommandations de la Vème Conférence de l'ACAME, Kigali 03-08 juin 2002).

Les antirétroviraux doivent rester disponibles uniquement dans les centres de traitement agréés par le Ministère de la Santé.

Leurs coûts de vente aux patients au niveau des centres de traitement, leurs posologies chez l'adulte et chez l'enfant ont été rapportés dans les tableaux 1, 2 et 3.