Rubrique proposée et animée par Dr Merad-Boudia Zoher et le Pr. Abid Larbi
Chef de service d'Oncologie médicale du CH de Boulogne-sur-mer - France

Le surpoids et un diabète non insulinodépendant sont des facteurs de mauvais pronostic en cas de cancer colorectal
Jean-Baptiste Bachet

Une surcharge pondérale et un diabète non insulinodépendant (DNID) sont des facteurs de risque établis de cancer colorectal (CCR) et de mortalité mais peu d’études ont évalué leur impact spécifique sur le pronostic des patients avec un CCR (1,2). Deux études ont rapporté que les femmes obèses avant le diagnostic de CCR avaient un risque majoré de décès de toutes causes par rapport aux femmes non obèses (3,4). Dans d’autres études, l’IMC n’avait que peu d’impact sur la survie. De la même manière, plusieurs études ont rapporté une augmentation de la mortalité des patients avec un CCR et un diabète (5,6). Deux études de cohorte ont été menées pour évaluer l’impact de l’indice de masse corporelle (IMC) d’une part et l’impact d’un DNID et de l’insuline d’autre part sur la survie globale, la survie spécifique au CCR et la survie spécifique aux maladies cardiovasculaires (MCV). Ces deux études ont été menées à partir d’une cohorte prospective initiée en 1992 dans laquelle 181 294 patients sans CCR initialement ont été inclus.

1ère étude : 2303 patients avec un CCR non métastatique ont été inclus dans l’étude sur l’impact de l’IMC : cancer du côlon n=1696 et cancer du rectum n=607 ; cancer localisé n=1168 et cancer T4 ou N+ n=1135 ; 1291 hommes et 1012 femmes.
Les patients avec un IMC ≥ 30 étaient plus fréquemment des hommes, avaient un niveau éducatif moins élevé, étaient moins souvent fumeurs, faisaient moins d’activité physique, avaient plus fréquemment une hypertension artérielle et un diabète, et mangeaient plus souvent de la viande rouge. Il n’existait par contre pas de différence entre les patients obèses et les autres concernant l’âge au diagnostic, le stade du CCR, le grade tumoral, les antécédents familiaux et la prise en charge initiale du CCR. Un IMC ≥ 30 avant le diagnostic de CCR était associé à un risque augmenté de 30% de décès de toutes causes [RR=1,30 ; IC95% : 1,06-1,58], de 35% de décès spécifique au CCR [RR=1,35 ; IC95% : 1,01-1,80] et de 68% de décès spécifique aux MCV [RR=1,68 ; IC95% : 1,07-2,65]. Il n’existait pas d’hétérogénéité en fonction du sexe. En analyse multivariée, l’obésité était associée à une augmentation du risque de mortalité spécifique par MCV mais il n’existait pas d’augmentation de mortalité toutes causes confondues ou de mortalité secondaire au CCR.

2ème étude : 2278 patients avec un CCR non métastatique ont été inclus dans l’étude sur l’impact du DNID et de l’insuline. 393 patients (17%) avaient un DNID avant le diagnostic de CCR. Les patients avec un CCR et un DNID étaient plus vieux, plus souvent obèses, mangeaient plus de viande rouge, et avaient plus fréquemment une MCV associée. Après 6,8 ans de suivi, 842 patients étaient décédés : 377 du CCR, 152 d’une MCV et 313 d’une autre cause. En analyse multivariée, un DNID était associé à un risque augmenté de 53% de décès toutes causes confondues [RR=1,53 ; IC95% : 1,28-1,83], de 29% de décès spécifique au CCR [RR=1,29 ; IC95% : 0,98-1,70] et de 116% de décès spécifique aux MCV [RR=2,16 ; IC95% : 1,44-3,24]. Il n’existait pas de différence en fonction du sexe (homme vs femme) ou en fonction de la localisation de la tumeur primitive (côlon vs rectum). Les taux de survie à 5 ans étaient de 68% pour les patients avec un CCR et un DNID et de 78% pour ceux avec un CCR sans DNID (p<0,001). Les taux de survie spécifique du CCR étaient de 82% pour les patients avec un CCR et un DNID et de 87% pour ceux avec un CCR sans DNID (p=0,04). Les taux de survie spécifique des MCV étaient de 93% pour les patients avec un CCR et un DNID et de 97% pour ceux avec un CCR sans DNID (p<0,001). Les patients avec un CCR et un DNID sous insuline avaient un risque de mortalité par MCV augmenté (RR=9,87) par rapport à ceux n’utilisant pas d’insuline (RR=1,69) mais cette différence n’était pas significative (RR=2,47 ; IC 95% : 0,91-6,69). Par contre, les patients avec un CCR et un DNID sous insuline avaient un risque de mortalité par CCR significativement diminué par rapport à ceux n’utilisant pas d’insuline (RR=0,37 ; IC 95% : 0,16-0,86).
En conclusion, une obésité avant le diagnostic de CCR et un DNID sont des facteurs de mauvais pronostic chez les patients avec un CCR. Ces deux pathologies sont associées à une augmentation de la mortalité globale, de la mortalité spécifique du CCR et de la mortalité spécifique des MCV.

> Campbell PT, Newton CC, Dehal An, et al. Impact of body mass index on survival after colorectal cancer diagnosis: the cancer prevention study-II nutrition cohort. J Clin Oncol. 2012 Jan 1;30(1):42-52. Epub 2011 Nov 28.
> Dehal AN, Newton CC, Jacobs EJ, et al. Impact of diabetes mellitus and insulin use on survival after colorectal cancer diagnosis: the cancer prevention study-II nutrition cohort. J Clin Oncol. 2012 Jan 1;30(1):53-9. Epub 2011 Nov 28.
1. Renehan AG, Tyson M, Egger M et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008 Feb 16;371(9612):569-78.
2. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2005 Nov 16;97(22):1679-87.
3. Doria-Rose VP, Newcomb PA, Morimoto LM et al. Body mass index and the risk of death following the diagnosis of colorectal cancer in postmenopausal women (United States). Cancer Causes Control. 2006 Feb;17(1):63-70.
4. Prizment AE, Flood A, Anderson KE et al. Survival of women with colon cancer in relation to precancer anthropometric characteristics: the lowa women’s health study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Sep;19(9):2229-37.
5. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG et al. Impact of diabetes mellitus on outcome in patients with colon cancer. J Clin Oncol. 2003 Feb 1;21(3):433-40.
6. Polednak AP. Comorbid diabetes mellitus and risk of death after diagnosis of colorectal cancer: a population-based study. Cancer Detect Prev. 2006;30(5):466-72. Epub 2006 Oct 27.

Le bevacizumab gagne sa place dans le traitement des cancers de l'ovaire
Marc Bollet

Le dernier numéro de 2011 du NEJM met à l’honneur le bevacizumab associé à la chimiothérapie par carboplatine paclitaxel dans le cancer de l’ovaire à haut risque de récidive avec les études ICON 7 et GOG-218.

L’étude ICON7 porte sur des cancers de l’ovaire débutant à haut risque (stade FIGO I-IIA avec grade 3 ou cellules claires) ou localement avancé (stade IIB-IV) (1). Les facteurs de stratifications étaient le groupe, le recours à la chirurgie ainsi que le type de reliquat carcinomateux et le délai planifié entre la chirurgie et l’initiation de la chimiothérapie. La randomisation s’est faite chez 1528 patientes entre chimiothérapie seule (6 paclitaxel 175 mg/m² carboplatine AUC 5 ou 6 toutes les 3 semaines) ou avec bevacizumab (7,5mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 5 ou 6 cycles en concomitant de la chimiothérapie (les patientes traitées par chimiothérapie moins de 4 semaines après la chirurgie débutaient le bevacizumab avec le deuxième cycle de chimiothérapie) puis pendant 12 cycles ou jusqu’à progression.

Le critère principal était un critère mixte associant survie sans progression et survie globale. La survie médiane sans progression ou décès était significativement améliorée dans le bras avec bevacizumab (20 mois vs. 17 mois) mais ce bénéfice était maximal un an après la randomisation, soit au moment de l’arrêt du bevacizumab, et s’estompait ensuite. Les données ne sont pas encore assez matures pour une conclusion définitive en termes de survie globale mais il existe une tendance à l’amélioration par le bevacizumab qui devient significative chez les patientes à haut risque de récidive (survie médiane de 36 mois vs. 29 mois, hazard ratio de 0,64; IC95%, 0,48 à 0,85; P = 0,002) et qui, elle, ne variait pas en fonction du suivi. Le faible recours au bevacizumab en rattrapage aide à l’interprétation des données.

L’étude GOG-218 a randomisé en double aveugle 1873 patientes opérées d’un cancer épithélial de l’ovaire avec reliquat macroscopique entre 3 bras de traitement avec cycles toutes les trois semaines comportant tous 6 cycles de chimiothérapie par paclitaxel 175 mg/m² carboplatine AUC 6 et soit un placebo du cycle 2 au cycle 22, soit du bevacizumab (15mg/kg) du cycle 2 au cycle 6 (bevacizumab concomitant), soit du bevacizumab du cycle 2 au cycle 22 (bevacizumab prolongé) (2).
Les facteurs de stratifications étaient l’état général, le stade et le type de reliquat carcinomateux. Le critère principal était initialement la survie globale puis est devenu la survie sans progression en cours d’étude. La survie médiane sans progression ou décès était significativement améliorée dans le bras avec bevacizumab prolongé, d’environ 6 mois (18 mois vs. 12 mois, hazard ratio 0.64 IC95% [0,55-0,76], p<0,001) et seulement avec une tendance à l’amélioration dans le bras avec bevacizumab concomitant. Aucune différence en survie n’était en revanche notée. L’absence d’information quant aux traitements de rattrapage ne permet pas de savoir si un recours fréquent à des anti-angiogéniques (cross-over) pourrait expliquer l’absence de traduction d’une meilleure survie sans progression en survie globale.

Dans ces deux études, l’administration du bevacizumab n’a pas compromis ni la compliance à la chimiothérapie ni la qualité de vie des patientes mais, en revanche, était associée à un risque majoré de développer des toxicités à type surtout d’hypertension, de protéinurie ou de perforations intestinales (jusqu’à 2%).
Ces deux études, ainsi que OCEANS présentée à l’ASCO 2011 sur les cancers sensibles au platine récidivants randomisés entre chimiothérapie seule ou avec bevacizumab jusqu’à progression (3), démontrent :

• que le bevacizumab est utile dans les cancers épithéliaux de l’ovaire
• particulièrement dans les formes à haut risque de récidive
• et ce lorsque le bevacizumab est prolongé, voire jusqu’à progression
• pour une toxicité faible

L’autorisation de mise sur le marché du bevacizumab dans le cancer de l’ovaire suit, depuis 2012, les indications et les modalités d’administration décrites dans le protocole du GOG-218.

1. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 2011 Dec 29;365(26):2484-96.
2. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011 Dec 29;365(26):2473-83.
3. Aghajanian C, Finkler NJ, Rutherford T, et al. OCEANS: A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (BEV) in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian (EOC), primary peritoneal (PPC), or fallopian tube cancer (FTC). ASCO Meeting Abstracts. 2011;29:LBA5007.

Vaccin anti-tumoral MUC-1 dans le cancer bronchique
Anne-Marie Ruppert

MUC1 est une glycoprotéine exprimée au pôle apical de nombreuses cellules épithéliales. Elle contribue à assurer la fonctionnalité des épithéliums digestif, respiratoire et mammaire. Dans les cellules tumorales, la protéine MUC1 est souvent surexprimée. Cette surexpression est associée dans le cancer bronchique à un pronostic défavorable (1). Dans les cellules tumorales, MUC-1 présente une glycosylation réduite et désordonnée qui permet de découvrir le core protéique, favorisant une réponse immunitaire humorale et cellulaire (2). Des anticorps anti-MUC1 ont été identifiés chez quelques patients atteints de cancer bronchique et ont été associés à un meilleur pronostic (3).
MUC1 est une cible intéressante pour une immunothérapie antitumorale. Le vaccin TG 4010 (Transgène) se compose d’une souche atténuée du virus de la vaccine d’Ankara qui a été modifié pour exprimer la protéine MUC1 et l’interleukine 2.
Une première étude de faisabilité du vaccin TG4010 était effectuée en association avec une chimiothérapie par Cisplatine – Vinorelbine dans le cancer bronchique non à petites cellules de stade IV (4). Le vaccin TG4010 associé à une chimiothérapie montrait un taux de réponse de 37 % avec une survie médiane de 13 mois. Celle-ci était significativement meilleure chez les patients présentant une réponse immunitaire de type cellulaire contre MUC1.
Quoix et col. rapportent les résultats d’une phase IIb ouverte évaluant l’efficacité du même vaccin antitumoral TG4010 associé à une chimiothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules (5). Au total, 148 patients présentant un CBNPC de stade IIIb (humide) ou IV étaient inclus : 74 patients dans le bras chimiothérapie seule (Cisplatine (75 mg/m²)-Gemcitabine (1250 mg/m² à j1 et j8), toutes les 3 semaines) et 74 patients dans le bras expérimental (chimiothérapie et vaccin TG4010 : 1 injection par semaine pendant 6 semaines, puis toutes les 3 semaines jusqu’à progression). La survie sans progression à 6 mois, objectif principal de l’essai, était de 43,2% (32 de 74; 95% CI 33,4–53,5) dans le bras expérimental et de 35,1% (26 de 74; 95% CI 25,9–45,3) dans le bras chimiothérapie seule. Le taux de réponse était de 41,9% dans le bras expérimental vs 28,4% dans le bras par chimiothérapie seule. La survie globale est de 10,7 dans le bras expérimental vs 10, 4 mois dans le bras contrôle. Parmi les patients en réponse objective après chimiothérapie, la surie globale était plus importante dans le groupe TG4010 (23,3 mois [15,9–31,5]) que dans le groupe chimiothérapie seule (12,5 mois [8,5–20,0]).
Les principaux effets indésirables liés au vaccin sont la fièvre (23% groupe TG4010 vs 8% groupe contrôle), les douleurs abdominales (16,4% vs 3%) et les douleurs au site d’injection (5,5% vs 0%). Les toxicités de grade 3-4 sont hématologiques et ne diffèrent pas entre les deux groupes.

Des analyses prédéfinies de la réponse immunitaire cellulaire n’ont pas permit de détecter de différences entre les deux groupes. Cependant des analyses effectuées sur le phénotype lymphocytaire à l’inclusion de 138 prélèvements de patients disponibles suggèrent davantage de réponse sous TG4010 chez les patients présentant des cellules CD16+CD56+CD69+. Ce phénotype cellulaire correspond à des cellules NK (natural killer) activées.

L’apport du TG4010 dans le traitement de première ligne des cancers du poumon non à petites cellules semble efficace et ceci en association avec la chimiothérapie. Une nouvelle étude randomisée de phase IIb-III est en cours pour valider ces résultats.
Les résultats sur la vaccination anti-tumorale semblent prometteurs. Cependant, les essais cliniques ciblant MUC1 sont actuellement menés pour les stades métastatiques. Cette thérapeutique pourrait être plus intéressante en cas de faible masse tumorale, patients répondeurs sous chimiothérapie ou patients présentant des stades précoces en association avec chirurgie ou radiothérapie.

1. Guddo F, Giatromanolaki A, Koukourakis MI, et al. MUC1 (episialin) expression in non-small cell lung cancer is independent of EGFR and c-erbB-2 expression and correlates with poor survival in node positive patients. J Clin Pathol. 1998 Sep;51(9):667-71.
2. Limacher J-M, Acres B. [MUC1, a therapeutic target in oncology]. Bull Cancer. 2007 Mar;94(3):253-7.
3. Hirasawa Y, Kohno N, Yokoyama A, et al. Natural autoantibody to MUC1 is a prognostic indicator for non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Feb;161(2 Pt 1):589-94.
4. Ramlau R, Quoix E, Rolski J, et al. A phase II study of Tg4010 (Mva-Muc1-Il2) in association with chemotherapy in patients with stage III/IV Non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2008 Jul;3(7):735-44.
5. Quoix E, Ramlau R, Westeel V, et al. Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial. Lancet Oncol. 2011 Nov;12(12):1125-33. Epub 2011 Oct 21.

ERCC1 est un facteur prédictif du bénéfice de la radiochimiothérapie néoadjuvante avec oxaliplatine dans l’adénocarcinome de l’œsophage
Jean-Baptiste Bachet

Le pronostic des patients avec un adénocarcinome de l’œsophage localement avancé reste sombre (1). En France, la radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante n’est pas un standard (une option, recommandation de grade B) mais un bénéfice nette de survie a été rapporté dans des méta-analyses (2). L’identification de facteurs prédictifs de l’efficacité de nos traitements constitue actuellement un objectif majeur pour permettre in fine une meilleure sélection des indications thérapeutiques et une personnalisation des traitements. Les sels de platine se fixent à l’ADN et l’enzyme ERCC1 (« excision repair cross-complementing 1 ») est connue comme étant une enzyme majeure du système de réparation de l’ADN (3). Un niveau d’expression faible d’ERCC1 a été rapporté comme étant un facteur prédictif dans les cancers pulmonaires, gastriques et colorectaux. Le niveau d’expression de la TS (« thymidilate synthase ») a été rapporté comme étant un facteur prédictif de l’efficacité du 5FU (4). Dans cette étude de phase II, les auteurs ont évalué une RCT néoadjuvante combinant 5FU et oxaliplatine chez des patients avec un adénocarcinome de l’œsophage et ont étudié la valeur prédictive de ERCC1 et de la TS.

Les patients inclus dans cette étude devaient avoir un adénocarcinome de l’œsophage situé à au moins 26 cm des arcades dentaires et s’étendant au maximum 2 cm en dessous du cardia. La tumeur devait être de stade II ou III au bilan d’évaluation qui comportait un scanner ou une IRM, un TEP-scan et une échoendoscopie pour les tumeurs non visibles au scanner ou à l’IRM. Pour l’étude ancillaire, des biopsies de la tumeur et une prise de sang devaient être disponibles. Les polymorphismes des enzymes ont été étudiés à partir du sang périphérique et les niveaux d’expression des ARNm ont été analysés après microdissection des biopsies tumorales.

Le traitement consistait en une RCT néoadjuvante, une chirurgie puis en une chimiothérapie adjuvante. Le protocole de RCT était : oxaliplatine 85 mg/m² à J1, J15 et J29 ; 5FU continu 180 mg/m²/jour de J8 à J43 ; radiothérapie à partir de J8, fraction de 1,8 Gy par jour, 5 jours sur 7, pour une dose totale de 45Gy (25 fractions). Le volume cible incluait la tumeur et les aires ganglionnaires péri-tumorales réséquées dans le même temps opératoire. Pour les tumeurs du 1/3 inférieur de l’œsophage, le volume cible incluait les ganglions coeliaques. Les patients stables ou répondeurs étaient opérés 4 à 6 semaines après la fin de la RCT. Le protocole de chimiothérapie adjuvante reposait sur une combinaison d’oxaliplatine 85 mg/m² à J1, J15 et J29, et de 5FU continu 180 mg/m²/jour de J1 à J29. L’objectif principal de l’étude était le taux de réponse histologique complète (H0=20% ; H1=40%).

93 patients étaient évaluables : âge médian 62 ans ; sexe masculin 94% ; indice de performance 0 59% et 1 41% ; tumeur primitive oesophagienne 60% et jonction oesogastrique 40% ; stade II 42% et III 58%. 79 patients eurent une oesophagectomie avec une résection R0 chez 63 patients, R1 ou R2 chez 8 patients et inconnus chez 8 patients. 2 patients décédèrent en post-opératoire. 36 patients (39%) reçurent la chimiothérapie adjuvante.

44 patients (47%) et 18 patients (19%) eurent une toxicité de grade 3 ou 4, respectivement. 2 patients décédèrent d’une infection pulmonaire avant la chirurgie.

Une réponse histologique complète fut retrouvée chez 27 patients (29%). Après relecture centrale, celle-ci fut confirmée chez 26 patients (28% ; IC 95% : 19%-38%). 22 des 79 patients opérés (28%) avaient des ganglions envahis (stade III).
Après une médiane de suivi de 39,2 mois, 53 patients (57%) étaient décédés. La survie globale était de 28,3 mois (IC 95% : 22,4-52,4 mois) et le taux de survie à 3 ans de 45% (IC 95% : 35%-55%). La survie sans progression (SSP) était de 19,7 mois (IC 95% : 14,7-28,3) et le taux de SSP à 3 ans de 37% (IC 95% : 27%-47%). Les patients avec une réponse histologique complète avaient une survie significativement plus longue que les autres (p=0,01).

Les polymorphismes génétiques ont pu être analysés chez 91 patients et le niveau d’expression d’au moins un ARNm chez 55 patients. En fonction de cut-off prédéfinis, 22 patients (41,5%) et 27 patients (54%) avaient un niveau d’expression d’ERCC1 et de la TS bas, respectivement. Les patients avec un niveau d’expression élevé d’ERCC1 avaient une SSP [HR=2,77 ; IC 95% : 1,32-5,80 ; p=0,007] et une survie globale [HR=2,72 ; IC 95% : 1,21-6,10 ; p=0,015] significativement moins bonnes que les autres ; les taux de SSP et de SG à 2 ans étaient de 39% vs 72% et de 16% vs 62%, respectivement. le niveau d’expression d’ERCC1 n’était pas corrélé à la réponse histologique complète. Le niveau d’expression de la TS n’était pas un facteur pronostique. En univarié, les polymorphismes de la TS 5-UTR [2R/3R vs 2R/2R ; HR=2,39 ; IC 95% : 0,98-5,80 ; p=0,055] et de XPD Lys751Gln [AC vs AA ; HR=1,84 ; IC 95% : 1,00-3,36 ; p=0,049] étaient à la limite de la significativité.

En conclusion, cette étude de phase II est négative pour son objectif principal. Néanmoins, le protocole de RCT évalué a une efficacité acceptable et un profil de tolérance correct. Cet essai suggère une valeur prédictive du niveau d’expression d’ERCC1 dans la tumeur pour le bénéfice de la RCT néoadjuvante avec oxaliplatine. Un essai clinique évaluant ce biomarqueur en prospectif devrait démarrer.

> Leichman LP, Goldman BH, Bohanes PO, Lenz HJ et al. S0356: A phase II clinical and prospective molecular trial with oxaliplatin, fluorouracil, and external-beam radiation therapy before surgery for patients with esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2011 Dec 1;29(34):4555-60. Epub 2011 Oct 24.
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. Cancer Surveillance, Surveillance and Health Policy Research, American Cancer Society, Atlanta, GA 30303-1002, USA. CA Cancer J Clin. 2010 Sep-Oct;60(5):277-300. Epub 2010 Jul 7.
2. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM, Foo K et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2007 Mar;8(3):226-34.
3. Vogel U, Dybdahl M, Frentz G, Nexo BA. DNA repair capacity: Inconsistency between effect of overexpression of five NER gene and the correlation to mRNA levels in the primary lymphocytes. Mutat Res. 2000 Nov 9;461(3):197-210.
4. Lenz HJ, Leichman CG, Danenberg KD, Danenberg PV et al. Thymidylate synthase mRNA level in adenocarcinoma of the stomach: a predictor for primary tumor response and overall survival. J Clin Oncol. 1996 Jan;14(1):176-82.

Bevacizumab dans le cancer gastrique : des résultats limités par l’absence de facteurs prédictifs
Jean-Baptiste Bachet

Le cancer gastrique est l’un des cancers les plus fréquents dans le monde, le 4ème chez l’homme et le 5ème chez la femme en terme de prévalence (1). Des politiques de dépistage du cancer gastrique sont menées dans plusieurs pays asiatiques et expliquent les différences de stade observées au diagnostic : le plus souvent, stade résécable en Asie vs stade avancé en occident (2). Les cancers gastriques de type intestinal, en rapport avec une infection par Helicobacter Pylori, sont également plus fréquents en Asie et dans les pays d’Europe de l’est (3). Malgré de nombreuses études de phase III, le standard actuel dans le cancer gastrique avancé reste une combinaison de 5-Fluorouracile et cisplatine. L’étude ToGA a démontré le bénéfice de l’ajout du trastuzumab à la combinaison 5FU-Cisplatine dans le sous-groupe des patients avec un cancer gastrique exprimant l’HER2 (4). Dans cette étude de phase III randomisée, les auteurs ont évalué l’intérêt de l’ajout du bevacizumab à une combinaison de fluoropyrimidine et cisplatine en 1ère ligne chez des patients avec un cancer gastrique avancé.
Le protocole de chimiothérapie était : bevacizumab 7,5 mg/kg ou placebo à J1 suivi de 80 mg/m² de cisplatine à J1 et capécitabine 1000 mg/m² deux fois par jour de J1 à J14 ou 5FU 800 mg/m²/j de J1 à J5 ; un cycle tous les 21 jours. Le cisplatine était arrêté après 6 cycles ; la fluoropyrimidine et le bevacizumab étaient poursuivis jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.

De septembre 2007 à décembre 2008, 774 patients (387 par bras) furent inclus dans cette étude dans 97 centres situés dans 17 pays. 49% des patients furent inclus en Asie, 32% en Europe et 19% en Amérique. Les caractéristiques des patients au diagnostic étaient similaires dans les deux groupes : sexe masculin 66%, âge médian 58 ans, indice de performance OMS 0-1 94%, fluoropyrimidine : capécitabine 94% et 5FU 6%, site de la tumeur primitive : estomac 86% et jonction oeso-gastrique 14%, maladie métastatique ≥ 95%, antécédent de traitement néoadjuvant 8% et de gastrectomie 28%.
La médiane de traitement était de 6,8 mois dans le bras bevacizumab et de 5,8 mois dans le bras placebo. Les dose-intensités étaient de plus de 80% pour le bevacizumab et la fluoropyrimidine et de 79% et 71% pour le cisplatine dans les bras bevacizumab et placebo, respectivement. 41% et 45% des patients des bras bevacizumab et placebo reçurent une 2ème ligne mais des différences importantes furent observées en fonction de la région de traitement : 66% en Asie, 31% en Europe et 21% en Amérique.

La médiane de suivi était de 11,4 mois dans le bras bevacizumab et de 9,4 mois dans le bras placebo. La médiane de survie globale était de 12,1 mois (IC 95% : 11,1-13,8) dans le bras bevacizumab et de 10,1 mois (IC 95% : 9,0-11,3) dans le bras placebo [HR=0,87 ; IC 95% : 0,73-1,03 ; p=0,1002]. Les résultats étaient identiques lorsque l’analyse était stratifiée sur la région de traitement, le stade de la maladie et le type de fluoropyrimidine [HR=0,87 ; IC 95% : 0,73-1,04 ; p=0,13]. Le taux de survie à 1 an était significativement supérieur dans le bras bevacizumab (50,2% vs 42,3% ; p=0,03). La survie sans progression était significativement plus longue dans le bras bevacizumab [HR=0,80 ; IC 95% : 0,68-0,93 ; p=0,0037] ; 6,7 mois (IC 95% : 5,9-7,1) vs 5,3 mois (IC 95% : 4,4-5,6). Les taux de réponse étaient de 46% dans le bras bevacizumab vs 37,4% dans le bras placebo (p=0,0315).

Concernant les toxicités, l’ajout du bevacizumab n’était pas associé à une augmentation importante des toxicités à l’exception possible des diarrhées (8% vs 4%) et des Sd mains-pieds (6% vs 3%). L’incidence globale des toxicités de grade 3-5 était de 20% dans le bras bevacizumab vs 15% dans le bras placebo ; la différence observée étant en grande partie liée à l’incidence des hypertensions artérielles (6% vs < 1%). Dans les bras bevacizumab et placebo, respectivement, les taux d’évènements thromboemboliques étaient de 9% vs 6%, les taux d’hémorragie de 4% vs 4% et les taux de perforation de 2,3% vs 0,5%.

En conclusion, cette étude est négative pour son objectif principal qui était la survie globale. Néanmoins, l’ajout du bevacizumab est associé à une augmentation de la survie sans progression, du taux de réponse et du taux de survie à 1 an. L’ajout du bevacizumab n’est pas associé à une augmentation de la toxicité. Des différences importantes ont été observées en fonction de la région de traitement avec un bénéfice de l’ajout du bevacizumab dans le sous-groupe des patients traités en Amérique [11,5 mois vs 6,8 mois ; HR=0,63 ; IC 95% : 0,43-0,94], l’absence de bénéfice chez ceux traités en Asie [HR=0,97 ; IC 95% : 0,75-1,25] et des résultats intermédiaires chez les patients traités en Europe [HR=0,85 ; IC 95% : 0,63-1,14]. Les résultats des études ancillaires en cours devraient permettre d’avancer des explications à ces différences.

> Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2011;29:3968-3976.
1. Jemal A, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.
2. Ohtsu A, et al. Disparities in gastric cancer chemotherapy between the East and West. J Clin Oncol 2006;24:2188-2196.
3. Crew KD, et al. Epidemiology of gastric cancer. World J Gastroenterol 2006;12:354-362.
4. Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-697.

IRM et réponse de la tumeur rectale après radiochimiothérapie
Jean-Baptiste Bachet

Le traitement de référence des cancers du rectum T3-4N+ repose actuellement sur la radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante combinée à une fluoropyrimidine puis sur la résection chirurgicale (1). La marge de résection circonférentielle (MRC) a une valeur pronostique majeure et le meilleur examen pour l’évaluer initialement, avant tout traitement, est l’IRM (2,3). La RCT néoadjuvante est fréquemment associée à une diminution de la taille de la tumeur rectale. Le stade TNM après traitement néoadjuvant a une valeur pronostique pour la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG) et le risque de récidive locale (4). L’évaluation de la réponse tumorale, quantifiée histologiquement en utilisant le score TRG (« tumor regression grading »), est associée à la SSP et la SG (5). Dans cette étude, les auteurs ont évalué la valeur pronostique d’une IRM post-RCP et pré-chirurgicale ainsi que la valeur d’un score TRG quantifié par IRM (mrTRG).

111 patients avec un cancer du rectum avancé T3c à T4Nx ont été inclus dans cette étude entre 2002 et 2003. 58 patients eurent une radiothérapie longue (RT) et 53 patients une RCT avec fluoropyrimidine. L’IRM était réalisée 4 à 6 semaines après la RT/RCT et les patients furent opérés 6 à 8 semaines après la RT/RCT. Après la RT/RCT, les stades T (ymrT), N (ymrN) et la MRC (mrMRC) furent évalués à l’IRM. La mrMRC était considérée comme négative si la distance entre la tumeur et le fascia du mésorectum était supérieure ou égale à 1 mm. Le mrTRG a pu être évalué chez 66 des 92 patients ayant eu une IRM pré et post-RT/RCT ; la quantification était centralisée, anonymisée et a utilisé une classification validée (6).
La MRC était considérée comme envahie chez 81 (73%) des 111 patients initialement et 47 (42%) des 111 patients avaient finalement une MRC envahie après RT/RCT et chirurgie. La médiane de suivi était de 50 mois. Durant le suivi, 54 patients décédèrent (40 décès liés au cancer) et 50 patients eurent une récidive (42 patients eurent une récidive métastatique et 8 une récidive locale).

En analyse multivariée, le mrTRG était significativement associé à la SSP [HR=4,40 ; IC 95% : 1,65-11,7] et la SG [HR=3,28 ; IC 95% : 1,22-8,80]. Les SSP et SG à 5 ans des patients avec un mauvais mrTRG étaient de 31% et 27% alors qu’elles étaient de 64% (p=0,007) et 72% (p=0,001) chez ceux avec un bon mrTRG.

En analyse multivariée, la mrMRC était significativement associée au risque de récidive locale [HR=4,25 ; IC 95% : 1,45-12,51]. Le taux de récidive locale à 5 ans pour les patients avec une mrMRC positive était de 28% vs 12% (p=0,013) pour ceux avec une mrMRC négative. Le mrN était à la limite de la significativité pour la SSP [HR=2,09 ; IC 95% : 1,06-4,15] et la SG [HR=1,89 ; IC 95% : 1,006-3,58] mais n’était pas significatif pour le risque de récidive locale.

Le stade ypT était significativement corrélé à la SSP [HR=5,63 ; IC 95% : 2,45-12,9], la SG [HR=4,59 ; IC 95% : 2,16-9,78] et le risque de récidive locale [HR=9,78 ; IC 95% : 2,29-41,8]. La pMRC était significativement corrélé à la SSP [HR=2,17 ; IC 95% : 1,14-4,13], la SG [HR=2,99 ; IC 95% : 1,64-5,47] et le risque de récidive locale [HR=8,80 ; IC 95% : 2,99-25,91]. Le stade ypN n’était corrélé ni à la SSP, ni à la SG, ni au risque de récidive locale.

Le coefficient de corrélation entre le mrTRG et le ypT était de 0,65 alors qu’il était de 0,48 entre le ymrT et le ypT. Les scores kappa entre les trois radiologues ayant relu les IRM étaient de 0,65 et 0,60, traduisant une concordance moyenne.

En conclusion, cette étude démontre que l’évaluation de la réponse tumorale par IRM après RT/RCT a une valeur pronostique, notamment pour la mrMRC et le mrTRG. Ces résultats pourraient influencer dans certains cas les indications de résection chirurgicale après traitement néoadjuvant et amener à proposer en RCP une intensification de la chimiothérapie avant une résection chirurgicale. Cette étude confirme la valeur pronostique du stade ypT et de la pMRC après chirurgie. Le relativement faible effectif de patients inclus explique probablement que le stade ypN n’a pas de valeur pronostique dans cette étude. Le pMRC semble avoir une valeur pronostique plus importante que la mrMRC (seulement significative pour le risque de récidive locale). Enfin, les scores kappa entre les trois radiologues sont moyens et constituent certainement une limite à la diffusion du mrTGR.

> Patel UB,Taylor F, Blomqvist L, et al.Magnetic resonance imaging-detected tumor response for locally advanced rectal cancer predicts survival outcomes: MERCURY experience. J Clin Oncol 2011;29:3753-3760.
1. Gérard JP, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent Fluorouracil and Leucovorin in T3-4 rectal cancers: Results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24:4620-4625.
2. MacFarlane JK, et al. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993;341:457-460
3. Brown G et al. Rectal carcinoma: Thin-section MR imaging for staging in 28 patients. Radiology 1999;211:215-22.
4. Maas M et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2010;11:835-44.
5. Vecchio FM et al. The relationship of pathologic tumor regression grade (TRG) and outcomes after preoperative therapy in rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:752-760.
6. Salerno G et al. Sites of surgical wasting in the abdominoperineal specimen.Br J Surg 2008;95:1147-1154.

Cancer du pancréas : un intérêt à l’alcoolisation d’emblée
Jean-Baptiste Bachet

L’incidence du cancer du pancréas a doublé depuis les années 1950 et ce cancer est actuellement le 2ème cancer digestif en France et en Amérique du Nord (1,2). Cette maladie est fréquemment révélée par des douleurs abdominales. L’alcoolisation du plexus cœliaque est un traitement validé des douleurs secondaires à l’envahissement local de la maladie, permettant de les contrôler et de réduire la prise de morphinique (3). L’échoendoscopie est un examen souvent réalisé pour le diagnostic de cancer du pancréas. Elle permet de réaliser des cytoponctions (ou microbiopsies) de la tumeur pancréatique. Durant la même procédure, une alcoolisation du plexus cœliaque peut être réalisée de manière précise et peu morbide par voie transgastrique avec une efficacité rapportée chez près de 80% des patients (4). Dans cette étude randomisée, les auteurs ont évalué si une alcoolisation précoce, au diagnostic, du plexus cœliaque avait un intérêt clinique.

Cette étude monocentrique a été menée d’avril 2006 à décembre 2008. Pour être éligible, les patients devaient avoir un diagnostic suspecté de cancer du pancréas et des douleurs en rapport avec celui-ci (centrales, localisées, constantes). Les patients opérables étaient exclus de l’étude. Les douleurs abdominales ont été quantifiées en utilisant une échelle en 7 points, de 0 à 6. Les échoendoscopies ont été réalisées par deux opérateurs expérimentés. Si la cytologie permettait d’affirmer le diagnostic d’adénocarcinome du pancréas et si la tumeur était inopérable, les patients étaient randomisés en per-procédure entre une alcoolisation du plexus cœliaque ou non. L’objectif principal de l’étude était la variation individuelle de la douleur, à 1 et 3 mois de la procédure par rapport à la douleur initiale.
580 patients eurent une échoendoscopie diagnostique durant la période de l’étude. 88 patients furent inclus, 49 dans chaque bras. Les caractéristiques initiales des patients étaient similaires dans les deux bras : âge médian 66 ans dans les 2 bras ; durée des douleurs 9,6 et 8,6 semaines ; prise de morphiniques (en unité équivalent-morphine) 36,8 et 41,9 ; intensité des douleurs (sur 7) 4,1 et 5,2 ; qualité de vie (score Digestive Disease Questionnaire-15) 3,1 dans les 2 bras. Tous les patients avaient une maladie localement avancée. Aucune complication précoce ou tardive de l’échoendoscopie ne fut déclarée.

Concernant l’objectif principal, le contrôle des douleurs était meilleur dans le groupe alcoolisation à 1 mois (différence du pourcentage moyen du score des douleurs = -28,9% [IC 95% : -67,0 à 2,8] ; p=0,09) et significativement meilleur à 3 mois (différence du pourcentage moyen du score des douleurs = -60,7% [IC 95% : -86,6 à -25,5] ; p=0,01). Les différences en valeur absolue étaient significativement en faveur du bras alcoolisation à 1 mois (-1,0 [IC 95% : -1,7 à -0,1] ; p=0,01) et à 3 mois (-2,2 [IC 95% : -3,1 à -1,4] ; p<0,001).

La consommation de morphine avait augmenté dans le bras contrôle à 1 mois (+54%) puis à 3 mois (+100%) alors qu’elle avait augmenté à 1 mois (+53%) dans le bras alcoolisation mais était stable à 3 mois (+50%). Néanmoins, la consommation de morphine n’était pas significativement différente entre les deux bras, à 1 mois (p=0,99) et à 3 mois (p=0,1). A 1 et 3 mois, la qualité de vie des patients étaient améliorées dans les 2 bras, sans différence significative : respectivement, bras contrôle et alcoolisation, à 1 mois +6% et +14%, à 3 mois +18% et +19%. La survie globale n’était pas différente entre les 2 bras (p=0,9).

La radiochimiothérapie (RCT) étant associée à un contrôle des douleurs et à une amélioration de la qualité de vie, l’effet de l’alcoolisation fut ensuite analysé dans les sous-groupes des patients ayant eu ou non une RCT. Chez les patients n’ayant pas eu de RCT, l’alcoolisation était associée à une diminution significative du score de douleurs à 1 et 3 mois alors que chez les patients ayant eu une RCT, le bénéfice de l’alcoolisation n’était significatif qu’à 3 mois. Pour la consommation de morphine, l’alcoolisation était associée à un bénéfice à 3mois dans le sous-groupe de patients n’ayant pas eu la RCT.

En conclusion, cette étude est positive pour son objectif principal et l’alcoolisation initiale permet de diminuer les douleurs liées au cancer du pancréas. Le bénéfice semble plus important à 3 mois qu’à 1 mois. L’alcoolisation réduit de manière non significative la consommation de morphine mais n’améliore ni la qualité de vie ni la survie globale des patients. Une alcoolisation du plexus cœliaque peut donc se discuter lors de l’échoendoscopie diagnostique des patients avec un adénocarcinome du pancréas mais elle ne peut être réalisée qu’en cas de diagnostic confirmé (nécessité d’un pathologiste disponible) et de tumeur non résécable.

> JM Wyse, M Carone, SC Paquin, M Usatii, AV Sahai. Randomized, double-blind, controlled trial of early endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed, painful, inoperable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2011; 29:3541-6.
1. American Cancer Society : Cancer Facts & Figures 2009. Atlanta, GA, American Society, 2009
2. Institut National de Veille Sanitaire
3. Yan BM et al. Neurolytic celiac plexus block for pain control in unresectable pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2007; 102:430-8.
4. Puli SR et al. EUS-guided celiac plexus neurolysis for pain due to chronic pancreatitis or pancreatic cancer pain: A meta-analysis and systematic review. Dig Dis Sci 2009;54:2330-7.

Certains hépatoblastomes peuvent-ils être traités par chirurgie seule ?
Yves Réguerre

C’est la conclusion d’un article publié dans JCO en aout dernier. Le Children’s Oncology Group rapporte en effet une série de 25 enfants présentant un hépatoblastome de type fœtal pur et traités pour 19 d’entre eux par chirurgie exclusive et pour 9 autres par chirurgie puis 4 cures de doxorubicine. L’OS et l’EFS de cette cohorte sont de 100% à presque 5 ans démontrant la validité de cette attitude thérapeutique.

Ces enfants sont issus de 2 protocoles successifs (INT-0098 et P9645) et ont été soigneusement sélectionnés. En effet, tous avaient eu une chirurgie d’exérèse initiale complète et l’histologie devait être confirmée par une relecture histologique comme étant de type fœtal pur avec moins de 2 mitoses par champs au grossissement 10. Les stades PRETEXT de ces enfants (classification pré thérapeutique) était I dans 7 cas, II pour 10 et III pour 4. Les auteurs concluent donc qu’un traitement par chirurgie exclusive peut être réalisé chez les enfants présentant un hépatoblastome d’histologie fœtale pure lorsque l’exérèse complète peut être réalisée en première intention. Leur nouveau protocole évalue cette attitude pour les patients présentant une tumeur de type PRETEXT I et II.

Il faut cependant souligner que ce schéma thérapeutique n’est applicable que chez 5% des patients et qu’il n’est valable qu’avec une chirurgie première ; les biopsies à l’aiguille ne permettant pas d’affirmer le caractère fœtal pur de la tumeur. La majorité des patients opérés en première intention auront donc un traitement de chimiothérapie post opératoire sans cible tumorale visible. La philosophie globale de ce protocole est donc totalement différente de celle appliquée en France par le groupe SIOPEL qui comporte toujours une chimiothérapie après la réalisation d’une biopsie. La chirurgie est réalisée dans un second temps après réduction tumorale. On impose donc ainsi une chimiothérapie à quelques enfants qui pourraient guérir par chirurgie seule. La sélection des patients qui pourraient bénéficier de ce type d’approche est aujourd’hui particulièrement difficile (dépendant le l'histologie et du caractère opérable de la tumeur). La biologie moléculaire pourra peut être à l’avenir nous aider dans l’identification de ces patients à partir de biopsies tumorales. A suivre.


> Marcio H. Malogolowkin, Howard M. Katzenstein, Rebecka L. Meyers, Mark D. Krailo, Jon M. Rowland, Joel Haas, and Milton J. Finegold. Complete Surgical Resection Is Curative for Children With Hepatoblastoma With Pure Fetal Histology: A Report From the Children's Oncology Group. JCO Aug 20, 2011:3301-3306; published online on July 18, 2011

Cancer colorectal métastatique : l’âge n’a que peu d’effet
Jean-Baptiste Bachet

La médiane d’âge des patients avec un cancer du côlon est de 72 ans et plus d’un quart des patients a plus de 80 ans (1). Le critère d’âge a donc été étudié dans de nombreuses publications. Il a été montré que les patients âgés, en bon état général, bénéficient de la même manière que les autres patients d’une chimiothérapie systémique. A l’inverse, en cas de cancer métastatique, la valeur pronostique d’un âge jeune pour l’efficacité de la chimiothérapie n’est pas bien connue. Les patients jeunes ont plus souvent un cancer colorectal de stade III ou IV au diagnostic (2). En raison du syndrome de Lynch, les patients jeunes ont plus tendance à avoir une tumeur de phénotype MSI (microsatelllite instability). Ce phénotype MSI est associé à un meilleur pronostique mais est prédictif d’une moins bonne sensibilité au 5-Fluorouracile, au moins en adjuvant (3). Dans cette étude, les auteurs ont évalué à partir de 9 études de phase III randomisées si un âge jeune était un facteur pronostique.

Les données individuelles de patients avec un cancer colorectal métastatique et inclus dans 9 études de phase III randomisées en 1ère ligne ont été poolées. Pour évaluer l’effet de l’âge, les patients ont été divisés en deux groupes selon deux âges prédéfinis : soit moins de 40 ans vs 40 ans et plus, soit moins de 50 ans vs 50 ou plus.

Les 9 essais randomisés inclus dans cette étude ont été menés de 1995 à 2004. 6284 patients étaient éligibles pour l’analyse : 188 patients (3%) avaient moins de 40 ans et 793 (13%) moins de 50 ans. 2153 patients reçurent une chimiothérapie à base d’oxaliplatine parmi lesquels 2% avaient moins de 40 ans et 11% moins de 50 ans. 1495 patients reçurent une chimiothérapie à base d’irinotecan parmi lesquels 4% avaient moins de 40 ans et 16% moins de 50 ans.

Concernant les toxicités de grade 3, les patients de moins de 40 ans avaient significativement plus de nausées (14% vs 7% ; OR=1,74 ; p=0,01), plus de vomissements (15% vs 6% ; OR=2,23 ; p<0,001) mais moins de neutropénie (26% vs 26% ; OR=0,67 ; p=0,03). En prenant une limite d’âge à 50 ans, les patients de moins de 50 ans avaient plus de nausées (10% vs 7% ; OR=1,38 ; p=0,01) mais moins de diarrhée (11% vs 14% ; OR=0,68 ; p=0,001) et de neutropénie (23% vs 26% ; OR=0,64 ; p<0,001) que les autres.

Concernant l’efficacité, les taux de réponse étaient identiques entre les patients de moins de 40 ans et les 40 ans et plus (41% vs 43% ; OR=1,01 ; p=0,96) ou entre ceux de moins de 50 ans et les 50 ans ou plus (42% vs 43% ; OR=1,02 ; p=0,84). La survie sans progression n’était pas différente entre les moins de 40 ans et les 40 ans ou plus (5,9 vs 7,4 mois ; HR=1,05 ; p=0,54). Par contre, les patients de moins de 50 ans avaient une survie sans progression significativement plus courte que ceux de plus de 50 ans (6,0 vs 7,5 mois ; OR=1,10 ; p=0,02). La survie globale ne différait pas entre les différents sous-groupes : moins de 40 ans vs 40 ans ou plus (16,2 vs 16,5 mois ; HR=1,04 ; p=0,61) et moins de 50 ans vs 50 ans ou plus (15,8 vs 16,6 mois ; HR=1,03 ; p=0,48). Les taux de réponse, les survies sans progression et globales par tranche d’âge ont également été comparés dans les sous-groupes de patients traités par oxaliplatine ou irinotecan. Il n’existait pas de différence significative entre ces différents sous-groupes à l’exception du sous-groupe oxaliplatine dans lequel les patients de moins de 40 ans avaient une survie sans progression plus courte que ceux de 40 ans ou plus (6,7 vs 8,6 mois ; HR=1,36 ; p=0,05).

Les auteurs ont ensuite réalisé les mêmes analyses en étudiant 5 essais randomisés ayant comparé une monochimiothérapie à base de 5FU à une polychimiothérapie combinant du 5FU avec l’oxaliplatine ou l’irinotecan. Quelque soit l’âge, la polychimiothérapie était associée à une augmentation des taux de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale. Les Odds Ratio et les Hazard Ratio étaient similaires dans tous les différents sous-groupes définis par les classes d’âge : moins de 40 ans vs les 40 ans ou plus et moins de 50 ans vs les 50 ans ou plus.

En conclusion, un âge jeune n’est pas un facteur pronostique important de l’efficacité de la chimiothérapie dans le cancer colorectal métastatique. Les patients jeunes et âgés bénéficient de la même manière d’une polychimiothérapie. Les patients jeunes ont par contre significativement plus de nausées/vomissements et moins de neutropénie et diarrhée que les patients plus âgés.

CD Blanke, BM Bot, DM Thomas, et al. Impact of young age on treatment efficacy and safety in advanced colorectal cancer: a pooled analysis of patients from nine first-line phase III chemotherapy trials. J Clin Oncol 2011; 29:2781-2786.
1.Jemal A et al. Cancer Statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58:71-96.
2. O’Connel JB et al. Do young colon cancer patients have worse outcomes? World J Surg 2004; 28:558-562.
3. Sargent DJ et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226.
4. Iacobuzio-Donahue CA et al. DPC4 gene status of the primary carcinoma correlates with patterns of failure in patients with pancreatic cancer.J Clin Oncol 2009;27:1806-1813.

Le cancer de la vésicule biliaire étendu aux voies biliaires extra-hépatiques devrait bénéficier d’une exérèse R0
Hideki Nishio et al. - Gallbladder cancer involving the extrahepatic bile duct is worthy of resection - Annals of Surgery, 2011, vol.253, 5,953-960

Entre avril 1979 et mars 2009, 436 patients présentant un cancer de la vésicule biliaire ont été pris en charge et 264 ont bénéficié d’une résection chirurgicale à visée curatrice. 10 patients présentant un cholangiocarcinome synchrone ont été exclus de l’étude. Sur les 254 patients restants, 101 étaient classés IVB et exclus de l’étude. Sur les 153 restants, 12 ont été classés Pt1a ; 3Pt1b ; 38pT2 ; 62pT3 et 38pT4. Cette étude porte sur 100 cas où la lésion a été classée pT3 ou pT4.

Un drainage biliaire par voie percutanée ou par voie endoscopique est réalisé en cas d’ictère et la résection hépatique est réalisé après que le taux de bilirubine soit descendu au-dessous de 2.0mg/dl. Une approche chirurgicale agressive est proposée chaque fois que la résection est possible, (hépatectomie droite ou plus dans 64 cas, étendue aux organes de voisinage atteints, en monobloc dans 43 cas). La voie biliaire principale a ainsi été réséquée dans 87 cas et une résection de la veine porte dans 28cas. 9 patients sur 100 sont décédés ont pot-opératoire sans rapport avec l’extension de la néoplasie aux organes de voisinage. La survie globale, à 3 et 5 ans ainsi que la survie médiane sont respectivement de 41%,31% et 2,1 ans. Le taux de survie à 5ans et la survie médiane sont de 54 % et 15,4 ans pour les patients sans extension de la maladie aux organes de voisinage et de 23% et 1,5 ans pour ceux ayant une extension de la maladie aux organes de voisinage. En analyse multivariée, seul le type de résection R0 versus R1/R2 a une répercussion sur le taux de survie.  
Les auteurs concluent que les patients atteints de cancer avancé de la vésicule biliaire étendu aux organes de voisinage avec ou sans ictère sont des candidats à une exérèse en l’absence de métastases à distance et si une résection de type R0 est réalisable.

En Algérie, où le cancer de la vésicule biliaire est relativement fréquent, atteignant la femme jeune, des chirurgiens viscéraux devraient se spécialiser en chirurgie hépatobiliaire et avoir une attitude agressive vis-à-vis de cette néoplasie au lieu et place de la simple cholécystectomie (voire l’intervention dite de Gleen) qui n’ont aucune place devant un cancer dépassant le stade pT1 de la vésicule biliaire.

Résultats du valatinib dans les GISTs réfractaires à l’imatinib
Jean-Baptiste Bachet

Les GISTs sont les sarcomes les plus fréquents du tube digestif. Dans les pays occidentaux, l’incidence annuelle estimée dans les études de population est de l’ordre de 10 à 15 cas par million d’habitants. En cas de GIST avancé, l’imatinib permet d’obtenir des taux de contrôle tumoraux de 70 à 85%, des médianes de survie sans progression de 20 à 24 mois et des médianes de survie globale de 50 à 55 mois (1). L’efficacité de l’imatinib est influencée par le type de mutation de KIT ou PDGFRA, et la posologie doit être doublée à 800 mg par jour en cas de mutation de l’exon 9 de KIT, retrouvée dans environ 10% des GISTs (2). En 2ème ligne, le sunitinib a prouvé son efficacité avec une médiane de survie sans progression de 6 à 8 mois, et est mieux toléré à la dose de 37,5 mg en continu qu’à la dose de 50 mg 4 semaines sur 6.3,4 Le valatinib est un inhibiteur oral de tyrosine kinase inhibant KIT, PDGFRA et les trois isoformes des récepteurs du VEGF. Dans cet article, les auteurs rapportent les résultats d’une étude de phase II ayant évalué le valatinib chez des patients avec une GIST métastatique résistante à l’imatinib et +/- au sunitinib.
Le valatinib était administré à la dose de 1250 mg par jour en continu (2 prises par jour, 500 mg matin et 750 mg le soir).

45 patients ont été inclus dans cette étude entre août 2004 et novembre 2007. Les caractéristiques des patients étaient : âge médian 61 ans ; sexe masculin 76% ; indice de performance OMS 0-1 95% ; site de la tumeur primitive : intestin grêle n=18, estomac n=18, rectum n=2 et autre n=7 ; sites métastatiques : hépatique 38%, péritonéal 19%, autre site intra-abdominal 22,5%, autres 18% ; traitement antérieur par imatinib 100% dont 80% à la dose de 800 mg/j ; traitement antérieur par sunitinib n=19 (42%). Tous les patients avaient eu une progression de la maladie sous imatinib à l’exception d’un patient chez lequel le traitement avait été interrompu pour intolérance.

La durée médiane de traitement par valatinib était de 3,1 mois (0,03-44,0). Le traitement fut interrompu chez 43 patients en raison d’une progression (n=39 ; 87%), d’effets secondaires (n=2), d’un retrait de consentement (n=1) ou d’un décès brutal (n=1). Deux patients étaient toujours sous valatinib à la fin de l’étude avec une maladie stabilisée depuis 21,8 mois et 35,6 mois. Les taux de réponse objective étaient : réponse partielle 4,4% (n=2) et stabilisation de plus de 3 mois 35,6% (n=16). 12 des 26 patients (46,2%) n’ayant pas reçu de sunitinib eurent une réponse partielle (n=2) ou une stabilisation (n=10) alors que 6 des 19 patients (31,6%) ayant reçu le sunitinib en 2ème ligne eurent une stabilisation de leur maladie (p=0,32). La durée médiane de stabilité était de 9,9 mois (6,3-33,8) pour les patients n’ayant pas reçu de sunitinib et de 19,7 mois (6,0->36,5) pour ceux en ayant reçu. La médiane de survie sans progression était de 4,5 mois (IC 95% : 2,9-8,4) pour tous les patients, de 5,8 mois (IC 95% : 2,9-9,5) pour ceux n’ayant pas reçu le sunitinib et de 3,2 mois (IC 95% : 2,1-6,0) pour ceux l’ayant reçu (pas de différence entre les deux groupes, p=0,992).

Le valatinib fut bien toléré et aucune réduction de dose permanente ne fut réalisée. En raison d’effets secondaires ou d’anomalies biologiques, une réduction de dose temporaire fut décidée chez 39 des 45 patients (87%), pour une durée de 1 à 64 jours. Les effets secondaires les plus fréquents étaient : une hypertension (28,9%), des nausées (28,9%), des vertiges (24,4%), une protéinurie (20%), des douleurs abdominales (17,8%), des diarrhées (17,8%). La majorité des effets secondaires étaient de grade 1-2 et seuls 23 effets secondaires de grade 3-4 furent rapportés.

En conclusion, le valatinib est efficace en cas de GIST résistante à l’imatinib et +/- au sunitinib. Les résultats, taux de réponse et survie sans progression, sont relativement proches des données rapportées avec le sunitinib en 2ème ligne mais avec un profil de tolérance relativement meilleur. Le développement du valatinib a été interrompu après deux larges études randomisées négatives dans le cancer colorectal et ce traitement ne sera pas disponible. Néanmoins, ces données suggèrent qu’un traitement à « spectre kinase » moins large que le sunitinib pourrait avoir sa place dans le traitement de 2ème ou 3ème ligne des GISTs avancés.

> Joensuu H, De Braud F, Grignagni G, et al. Valatinib for metastatic gastrointestinal stromal tumours (GIST) resistant to imatinib: final results of a phase II study. Br J Cancer 2011;104:1686-90.
1. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008;26(4):626-32.
2. Casali PG, Jost L, Reichardt P, Schlemmer M, Blay JY. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 2):ii35-8.
3. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1329-38.
4. George S, Blay JY, Casali PG, et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure. Eur J Cancer 2009;45:1959-68.

Cancer colorectal métastatique : de nouveaux éléments en faveur d’une chirurgie du primitif ?

Des auteurs américains ont rapporté une vaste cohorte de 12239 patients atteints de CCRM issus du registre californien et traités entre 1989 et 2008. Les patients ayant une contre-indication à la chirurgie ont été exclus de l’étude et les autres stratifiés entre chirurgie du primitif ou non. Plus de 76% des patients ont été opérés au final conformément aux pratiques américaines. Il n’existait aucune différence majeure entre les groupes opérés et non opérés concernant sexe, âge, origine ethnique, CSP, date du diagnostic, type et différenciation histologiques. Seul le site de la tumeur différait avec 45% de tumeurs coliques droites ou transverses chez les patients opérés (vs 28%) et 36% de cancers du rectum chez les patients non opérés (vs 13%).

La médiane de survie spécifique était significativement augmentée chez les patients opérés (18 vs9 mois, p<0,0001). Lorsque les patients opérés étaient comparés au sous-groupe de patients à qui la chirurgie avait été proposée mais qui l’avaient refusée, cette différence de survie spécifique restait significative (18 vs 13 mois).

Les marqueurs pronostiques dans l’adénocarcinome du pancréas

L’adénocarcinome du pancréas reste un cancer au pronostic très sombre avec une survie tous stades confondus de moins de 5% à 5 ans. Peu de progrès ont été réalisés ces dernières années et la gemcitabine est restée pendant près de 15 ans la chimiothérapie palliative de référence (1). En situation métastatique, seul le FOLFIRINOX a récemment démontré une nette supériorité par rapport à la gemcitabine (étude détaillée dans cette même revue) tant au niveau de la survie sans progression que de la survie globale (2). En situation adjuvante, la gemcitabine est le traitement de référence depuis les résultats de l’essai CONKO-03 et permet de doubler la survie globale à 5 ans de 10% à 20% (3). Les résultats de l’essai ESPAC3 ont clairement démontré que le 5FU était une alternative à la gemcitabine en adjuvant, donnant les mêmes résultats en terme de survie mais était un peu moins bien toléré (4).

Comme pour tous les cancers, l’identification de facteurs pronostiques robustes est importante pour permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, de mieux comprendre l’oncogenèse de ces cancers et de mieux stratifier les patients dans les essais cliniques. Dans cet article, les auteurs ont réalisé une revue de la littérature des principaux marqueurs pronostiques rapportés dans l’adénocarcinome du pancréas.

Les auteurs ont recherché, à partir de Medline, EMBASE et ISI Web of Science, tous les articles ayant évalué certains marqueurs : p53, smad4, p16, bcl-2, bax, VEGF (vascular endothelial growth factor), EGFR (epidermal growth factor receptor). Les marqueurs devaient avoir été étudiés en immunohistochimie, sur des pièces de résection d’adénocarcinome du pancréas, avec une analyse univariée de la survie dichotomisée selon le marqueur. Le critère principal de jugement était la survie globale. La méthodologie des articles analysés a été notée sur 20 en fonction de 20 critères de qualité définis.

• VEGF : les articles sélectionnés n’ont porté que sur le VEGF-A. 11 études ont été sélectionnées ayant inclus 767 patients (moyenne de 62 patients ; 19-142). La qualité médiane des études était de 70% (60%-95%) sans différence significative entre les études significatives et celles non significatives. Une hétérogénéité significative était retrouvée entre les études (p=0,01). Le Hazard Ratio (HR) combiné était de 1,51 (IC 95% : 1,18-1,92) indiquant qu’une expression positive du VEGF-A était associée à un moins bon pronostic. Une expression du VEGF-A était retrouvée chez 60% des patients (32%-71%). Seules 6 des 11 études rapportaient le type de traitement adjuvant administré et seules 3 études rapportaient des analyses multivariées.
• bcl-2 : 5 études ont été sélectionnées ayant inclus 314 patients (moyenne de 63 patients ; 52-70). La qualité médiane des études était de 75% (65%-85%). Il n’existait aucune évidence pour une hétérogénéité entre les études. Le HR combiné était de 0,51 (IC 95% : 0,38-0,68) indiquant qu’une expression positive de bcl-2 était associée à un meilleur pronostic. Une expression de bcl-2 était retrouvée chez 33% des patients (12%-67%). Parmi les 5 études, 3 rapportaient le type de traitement adjuvant et une étude rapportait également la réalisation d’une radiochimiothérapie néoadjuvante chez 43 des 70 patients inclus dans celle-ci.
• bax : 5 études ont été sélectionnées ayant inclus 274 patients (moyenne de 60 patients ; 23-67). La qualité médiane des études était de 65% (55%-85%). Il n’existait aucune évidence pour une hétérogénéité entre les études. Le HR combiné était de 0,63 (IC 95% : 0,48-0,83) indiquant qu’une expression positive de bax était associée à un meilleur pronostic. Une expression de bax était retrouvée chez 54% des patients (26%-83%).
• p16 : 3 études ont été sélectionnées ayant inclus 229 patients. Il n’existait aucune évidence pour une hétérogénéité entre les études. Le HR combiné était de 0,63 (IC 95% : 0,43-0,92) indiquant qu’une expression positive de p16 était associée à un meilleur pronostic.
• p53 : 17 études ont été sélectionnées ayant inclus 925 patients (moyenne de 48 patients ; 26-157). La qualité médiane des études était de 65% (45%-90%). 5 des 17 études rapportaient une association significative entre l’expression de p53 et la survie. Une hétérogénéité significative était retrouvée entre les études (p=0,002). Le HR combiné était de 1,22 (IC 95% : 0,96-1,56) indiquant que l’expression nucléaire de p53 n’avait pas de valeur pronostique. Une expression nucléaire de p53 était retrouvée chez 47% des patients (25%-68%).
• smad4 : 5 études ont été sélectionnées ayant inclus 540 patients (moyenne de 88 patients ; 34-249). La qualité médiane des études était de 75% (60%-95%). Il existait une hétérogénéité significative entre les études (p=0,04). Le HR combiné était de 0,88 (IC 95% : 0,61-1,27) indiquant que l’expression de smad4 n’avait pas de valeur pronostique. Une expression de smad4 était retrouvée chez 45% des patients (15%-76%).
• EGFR : 4 études ont été sélectionnées ayant inclus 250 patients. La qualité médiane des études était de 70% (65%-70%). Il existait une hétérogénéité entre les études (p=0,07). Le HR combiné était de 1,35 (IC 95% : 0,80-2,27) indiquant que l’expression de l’EGFR n’avait pas de valeur pronostique. Une expression de smad4 était retrouvée chez 45% des patients (15%-76%).

En conclusion, les résultats de cette revue de la littérature sont assez décevants. Seul le VEGF-A ressort comme un facteur de mauvais pronostique mais la phase III randomisée ayant évalué la combinaison gemcitabine-bevacizumab est négative (5). Les résultats retrouvés pour les autres marqueurs sont peu ou pas concluants et sont discutés largement dans l’article. Cette revue de la littérature met en exergue la nécessité de larges études multicentriques, au mieux prospectives, pour évaluer correctement des marqueurs pronostiques.

> Smith RA, Tang J, Tudur-Smith C, Neoptolemos JP, and P Ghaneh. Meta-analysis of immunohistochemical prognostic markers in resected pancreatic cancer. Br J Cancer 2011;104:1440-1451.

1. Burris Hr, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413.
2. Conroy T, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011 May 12;364:1817-25.
3. Oettle H, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007;297:267-77.
4. Neoptolemos JP, et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:1073-81.
5. Kindler HL, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol 2010;28:3617-22.

Tumeur primitive ou métastase, l’expression de HER2 est identique dans le cancer gastrique

Jean-Baptiste Bachet

Depuis les résultats de l’essai TOGA, le trastuzumab est devenu un standard en 1ère ligne métastatique chez les patients avec un cancer gastrique exprimant l’HER2 (1). Une amplification ou une hyper expression de HER2 est retrouvée dans 7% à 34% des tumeurs gastriques primitives. Cependant, le trastuzumab est autorisé en cas de cancer métastatique et aucune n’étude n’a évalué la concordance du statut de HER2 au niveau de la tumeur primitive et des métastases. Une seule étude a évalué le statut de HER2 au niveau de la tumeur primitive et des adénopathies régionales, et retrouvait un degré élevé de concordance entre les deux sites (2). Dans cette étude, les auteurs ont évalué la concordance du statut HER2 entre la tumeur primitive et les métastases.

72 patients suivis pour un adénocarcinome gastrique métastatique ont été inclus dans cette étude. Pour tous, une histologie de la tumeur primitive et une cytologie ou histologie de la maladie métastatique étaient disponibles. Le statut HER2 fut étudié par FISH dans tous les cas et confirmé en immunohistochimie en cas d’histologie disponible. En FISH, les tumeurs ayant deux chromosomes 17 (K17) dans plus de 50% des cellules tumorales étaient considérées comme disomiques ; les tumeurs avec ≥ 3 K17 en moyenne par cellule étaient considérées comme polysomiques ; une amplification de HER2 était définie par un ratio HER2/K17 ≥ 2 ou par un cluster de HER2. Aucun patient ne reçut une chimiothérapie avec du trastuzumab.

Les caractéristiques des 72 patients inclus étaient : sexe masculin 69% ; tumeur de la jonction oeso-gastrique n= 6 et tumeur gastrique n=66 ; classification de Lauren : diffus n=29, intestinal n=33, mixte n=6 et inconnu n=4 ; métastases synchrones n=36 et métachrones n=36 ; site métastatique : hépatique n=19, liquide pleural n=4, ascite n=4, peau n=4, adénopathies n=16, péritoine n=8, autres n=10. L’histologie de la tumeur primitive avait été obtenue à partir de biopsies endoscopiques n=18 ou de pièces de résection chirurgicale n=54. L’histologie ou la cytologie de la maladie métastatique avait été obtenue à partir de ponctions biopsies à l’aiguille fine n=33, biopsies tissulaires n=9 ou résections chirurgicales n=30. 4 des 72 tumeurs primitives n’ont pu être évaluées pour le statut HER2.

Une amplification de HER2 fut retrouvée dans 11 des 72 métastases analysées (15%) : dans 3 des 33 cytologies (9%) et dans 8 des 39 échantillons histologiques (21%). Parmi les 61 métastases HER2 négatives, 28 (46%) présentaient une disomie et 33 (54%) une polysomie. Une amplification de HER2 fut retrouvée dans 10 des 68 tumeurs primitives (15%). Parmi les 58 tumeurs primitives HER2 négatives, 34 (59%) présentaient une disomie et 24 (41%) une polysomie. Le coefficient de corrélation pour la FISH entre la tumeur primitive et les métastases étaient de 93,7% et 96,2% pour deux observateurs indépendants.

Parmi les 68 cas pour lesquels la tumeur primitive et la métastase ont été évaluées en FISH, une amplification de HER2 a été observée au niveau des deux sites dans 10 cas. Dans 9 des 10 cas, il existait une amplification de type cluster au niveau des deux sites alors que dans le dernier cas, il existait une amplification de HER2 hétérogène au niveau de la tumeur primitive avec une augmentation du nombre de copies du gène HER2 (4,5 vs 12,0) et de pourcentage de cellules amplifiées dans la métastase (33% vs 90%). Une seule discordance entre la tumeur primitive et la métastase appariée a été retrouvée : absence d’amplification dans la tumeur primitive et présence d’un cluster d’amplification dans 20% des cellules de l’adénopathie métastatique.

L’hyper expression de HER2 a pu être étudiée en immunohistochimie dans les 72 tumeurs primitives et 39 métastases. Parmi les tumeurs primitives, une hyper expression a été retrouvée dans 10% des cas (7/68) et la concordance entre la FISH et l’immunohistochimie était de 95,6%. Parmi les 39 métastases analysées, 7 étaient positives pour HER2 en FISH et immunohistochimie, 22 étaient négatives pour les deux techniques et 10 présentaient un marquage « suspect » en immunohistochimie mais 9 étaient négatives en FISH. Le seul cas discordant était le même que pour la FISH avec un immunomarquage négatif au niveau de la tumeur primitive et positif au niveau de 15% des cellules tumorales de l’adénopathie métastatique appariée. La concordance globale était de 94,9%.

En conclusion, cette étude démontre que le statut HER2 étudié par FISH ou immunohistochimie ne varie pas entre la tumeur primitive et les métastases dans le cancer gastrique. Le statut HER2 semble ne pas être modifié durant le processus métastatique et une biopsie de la tumeur primitive est suffisante pour le déterminer.

Bozzetti C, Negri FV, Lagrasta CA, et al. Comparison of HER2 status in primary and paired metastatic sites of gastric carcinoma. Br J Cancer 2011;104:1372-1376.
1. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA) : a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376 :687-697.
2. Marx AH, Tharun L, Muth J, et al. HER-2 amplification is highly homogenous in gastric cancer. Human Pathol 2009;40 :769-777.

La prothèse colique n’est pas supérieure à la chirurgie d’emblée

Jean-Baptiste Bachet

Un syndrome occlusif est un des modes de révélation relativement fréquent des cancers colorectaux, survenant dans 7% à 29% des cas en fonction des séries (1,2). Le traitement classique repose sur la chirurgie mais est associé à une morbidité (32%-64%) et une mortalité non négligeables (15%-34%), et, le plus souvent, une colostomie est réalisée. Celle-ci sera souvent transitoire mais parfois définitive. Cette colostomie peut se compliquer et poser des problèmes d’appareillage et de qualité de vie. Pour essayer d’éviter les risques d’une chirurgie en urgence et les problèmes secondaires à une stomie, des prothèses coliques ont été développés pour traiter les syndromes occlusifs des patients avec un cancer du côlon gauche. Plusieurs études non contrôlées ont rapporté l’intérêt de ces prothèses coliques (3,4). En cas de cancer colorectal métastatique, ces prothèses permettent en outre d’éviter une intervention chirurgicale qui pourrait retarder l’initiation d’une chimiothérapie systémique et peuvent être utilisées comme un « traitement palliatif » des syndromes occlusifs liés à la tumeur primitive. Dans une revue systématique de la littérature, la mise en place de ces prothèses coliques (avant chirurgie) était techniquement possible chez 91,9% des patients et cliniquement efficace chez 71,7%. Les principales complications étaient une perforation (3,8%), une migration de la prothèse (11,8%) et une réobstruction (7,3%), la mortalité étant inférieure à 1% (5). Dans cet article, les auteurs rapportent les résultats d’une étude randomisée ayant comparé la prothèse colique à la chirurgie en urgence.

Les patients inclus devaient avoir un syndrome occlusif du côlon gauche présumé secondaire à un cancer du côlon, et ont été randomisés entre un bras chirurgie d’emblée et un bras prothèse puis chirurgie. La prothèse colique devait être mise en place dans les 24h suivant la randomisation. En cas d’échec technique de la pose ou de non amélioration des symptômes dans les 3 jours, les patients étaient opérés. L’objectif principal était la qualité de vie durant les 6 premiers mois de suivi (échelle de qualité de vie de l’EORTC).
98 patients provenant de 25 centres ont été inclus dans cette étude. Il n’existait pas de différence entre les deux groupes pour l’âge médian (près de 71 ans), le sexe, la classification ASA ou la sévérité de l’obstruction. L’essai fut interrompu en mars 2010 en raison d’une augmentation non significative de la morbidité dans les 30 jours suivant l’intervention dans le bras prothèse [RR=1,60 ; IC 95% : 0,85-3,01]. Cette augmentation de la morbidité dans le bras prothèse était retrouvée à la 1ère analyse intermédiaire après inclusion de 60 patients et à la 2ème après inclusion de 90 patients. Dans les deux cas, le risque absolu de morbidité était augmenté de 0,19. Il n’existait par contre pas de différence entre les deux groupes pour la mortalité hospitalière ou dans les 30 jours suivant l’intervention.

La qualité de vie durant les 6 mois de suivi, la morbidité et la mortalité n’étaient pas différentes entre les deux bras de traitement. Les principales complications étaient des abcès, des perforations ou des fistules anastomotiques, et les principaux effets secondaires étaient infectieux (pneumopathie et abcès de paroi), sans différence entre les deux bras. Il n’existait aucune différence entre les deux bras pour la qualité de vie cancer-spécifique ou tumeur-spécifique, à l’exception d’une légère augmentation des problèmes liés à la stomie dans le bras prothèse. En post-opératoire immédiat, significativement plus de patients du bras chirurgie d’emblée avaient une stomie (38/51 vs 24/47 ; p=0,016). Durant le suivi, 5 des 38 patients du bras chirurgie et 2 des 24 patients du bras prothèse purent avoir un rétablissement de continuité ; 1 patient du bras chirurgie et 5 patients du bras prothèse eurent secondairement une stomie pour une fistule anastomotique. Au final, à la fin du suivi, il n’existait pas de différence entre les deux bras pour le taux de stomie : 27/47 pour le bras prothèse et 34/51 pour le bras chirurgie (p=0,35).

La pose de la prothèse fut un succès chez 33 des 47 patients (70%). Parmi ces 33 patients, une prothèse fut mise en place chez 27 d’entre eux et deux prothèses (dans le même temps) chez 6 patients. Dans tous les cas où la prothèse colique fut mise en place, une amélioration de l’obstruction fut constatée, pour un taux de succès clinique de 70% (33/47) au total. Une perforation survint durant la mise en place de la prothèse chez deux patients et une perforation secondaire à la prothèse survint chez 4 autres patients (taux de perforation de 13%). Parmi les 33 patients ayant eu une prothèse (succès technique et clinique), 31 ont été opérés secondairement alors que chez les deux patients non opérés, la prothèse fut laissée en place comme traitement palliatif.

> Van Hooft JE, Bemelman WA, Oldenburg B, et al. Colonic stenting versus emergency surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicentre randomised trial. Lancet Oncol 2011;12:344-352.
1. Deans GT, et al. Malignant obstruction of the left colon. Br J Surg 1994;81:1270-1276.
2. Smothers L et al. Emergency surgery for colon carcinoma. Dis Colon Rectum 2003;46:24-30.
3. Martinez-Santos C, et al. Self-expandable stent before elective surgery vs. emergency surgery for the treatment of malignant colorectal obstructions: comparison of primary anastomosis and morbidity rates. Dis Colon Rectum 2002;45:401-406.
4. Saida Y, et al. Long-term prognosis of preoperative “bridge to surgery” expandable metallic stent insertion for obstructive colorectal cancer: comparison with emergency operation. Dis Colon Rectum 2003;46:S44-49.

Biphosphonates et denosumab : résultats et recommandations

Benoit You

Plusieurs articles ont récemment été publiés sur les « bone modifying agents » ces dernières semaines. Henry et al. ont rapporté les résultats d’un essai de phase III qui comparait acide zoledronique (4 mg IV avec adaptation de dose selon la fonction rénale) et denosumab (12 mg en SC) toutes les 4 semaines chez des patients atteints de cancers solides (sauf cancer du sein et prostate) ou de myélomes compliqués de métastases osseuses (1). Une supplémentation en vitamine D et calcium était fortement recommandée. L’objectif principal visait à démontrer la non infériorité du denosumab pour le temps au premier événement osseux (TPO) comprenant fracture pathologique, radiothérapie ou chirurgie osseuse ou compression médullaire avec une borne à HR ≤ 1.5. Pour les résultats, 1779 patients ont été inclus. Le denosumab n’était pas inférieur pour le TPO avec un HR=0.84, IC95%=0.71-0.98, avec même une tendance non significative à la supériorité après ajustement des autres covariables (p=0.06). Pas de différence en OS et PFS. Plus d’hypocalcémies ont été observées dans le bras denosumab (10.8% vs 5.8%) mais plus d’effets indésirables rénaux (insuffisance rénale et augmentation de la créatininémie : 10.9 vs 8.3%) et de réactions aiguës dans les 3 premiers jours (14.5 vs 6.9%) dans le bras acide zoledronique. Les ostéonécroses de la mandibule étaient rares (1.3% et 1.1%).

Rennert et al. rapportent les résultats d’une étude de cohorte cas-contrôle israélienne sur la protection offerte par les biphosphonates sur le risque de cancer du colon-rectum (2). Ainsi 933 paires de femmes post-ménopausées traitées ou non par biphosphonates ont été analysées. Il semble que le traitement par biphosphonates pendant plus d’un an aurait un effet protecteur. Ce bénéfice reste significatif après ajustement des autres facteurs protecteurs connus tels que consommation de légumes, activité sportive, IMC, antécédents familiaux, prise d’aspirine, statines, vitamines D et statut hormonal (RR=0.41, IC95%=0.25-0.67).

A l’inverse, Wilkinson et al. alertent sur le risque de développement de troubles du rythme cardiaque chez les patients âgés de plus de 65 ans (3). Une étude comportant 13714 témoins (non traités par biphosphonates) et 6857 cas (traités par biphosphonates) suggère que le traitement par biphosphonates augmenterait le risque de fibrillation auriculaire (HR=1.30, IC95%=1.18-1.43), de tachycardie supraventriculaire (HR=1.28, IC95%=1.19-1.38) et de crise cardiaque (HR=1.30, IC95%=1.09-1.54).
Enfin, l’ASCO a mis à jour ses recommandations sur l’utilisation des agents modifiant les os (biphosphonates IV ou oraux et denosumab) chez les patientes atteintes de cancer du sein (4). Voici un résumé :

• Ils sont recommandés seulement en cas de métastases osseuses (pas de rôle préventif prouvé sur le développement de métastases osseuses en cas de maladie métastatique extra-osseuse seulement)
• Modification de doses à prendre en compte en cas d’insuffisance rénale (CL créatinine<60 mL/min) pour le pamidronate et acide zoledronique mais pas pour le denosumab
• Le risque d’ostéonécrose mandibulaire justifie un contrôle dentaire, et a fortiori des soins si nécessaires 2 à 3 semaines avant le début du traitement (pas d’élément concernant l’association avec le bevacizumab par rapport à ce risque)
• Durée : manque de données. Peu d’éléments dans la littérature pour justifier la poursuite du traitement au-delà de 1 an (même si les biphosphonates et le denosumab ont été donnés jusqu’à 2 ou 3 ans dans les essais)
• Rythme d’administration : toutes les 3 à 4 semaines, en l’absence de données scientifiques pour justifier d’autres rythmes d’administration
• Contrôle de la douleur : les biphosphonates peuvent être associés aux autres antalgiques pour soulager des douleurs osseuses liées aux métastases
• Le dosage des biomarqueurs pour monitorer l’effet de ces médicaments n’est pas recommandé
• Il n’y a pas de contre-indication à l’utilisation de la vitamine D et du calcium en soutien de ces médicaments.

1. Henry et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic Acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1125-32.
2. Rennert et al. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1146-50.
3. Wilkinson et al. Atrial fibrillation and stroke associated with intravenous bisphosphonate therapy in older patients with cancer. J Clin Oncol. 2010 Nov 20;28(33):4898-905.
4. Van Poznak et al. American society of clinical oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1221-7.

L’inhibiteur de MET ARQ 197, une nouvelle thérapie dans le cancer, en particulier dans le cancer bronchique ?

Anne-Marie Ruppert

MET est un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase, dont le ligand est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF). La voie HGF MET présente des propriétés mitogène, motogène et pro-angiogénique essentielles au cours du développement embryonnaire. MET devient un oncogène et joue un rôle clé au cours de certains cancers, comme le cancer papillaire héréditaire du rein (1). La voie HGF MET est également impliquée dans la progression tumorale au cours des cancers du colon, du sein ou de l’ovaire. L’hyper expression protéique de MET est associé à un pronostic défavorable dans de multiples cancers.

Dans le cancer, différentes altérations de HGF/MET sont décrites : surexpression du ligand, mutation, amplification génomique ou surexpression du récepteur (2). L’amplification de MET est également un mécanisme de résistance secondaire retrouvé dans environ 20% des patients sous inhibiteur tyrosine kinase d’EGFR dans le cancer bronchique muté pour EGFR (3).

Les inhibiteurs de MET ont démontré une efficacité sur de nombreuses lignées cellulaires alors qu’aucune altération génomique n’a pu être mise en évidence. Dans une étude expérimentale, MET surexprimé dans les cellules tumorales était inhibé par un brun d’ARN interférant (si-RNA). Ceci aboutissait à l’arrêt de la croissance invasive et l’arrêt de la prolifération in vitro, puis la régression des métastases in vivo (4).

Les différentes stratégies d’inhibition de la voie MET/HGF comportent l’inhibition d’HGF par un anticorps anti-HGF, l’inhibition de MET par un anticorps anti-MET, l’inhibition de MET par des inhibiteurs kinases à large spectre et l’inhibition de MET par un inhibiteur tyrosine kinase sélectif.

T.A.Yap et col. rapportent les résultats de la phase I d’ARQ 197, un inhibiteur tyrosine kinase sélectif de MET (5). Dans cette étude clinique et biologique, 51 patients présentant un cancer solide sont inclus. Le profil de tolérance de cette nouvelle molécule est acceptable. Les effets indésirables les plus fréquents sont une asthénie, des nausées et des vomissements de grade 1-2. Les toxicités dose-limitant sont l’asthénie de grade 3 (1 cas à la dose de 200 mg x 2/jour), la mucite, l’érythème palmo-plantaire et l’hypokaliémie de grade 3 (1 cas à la dose de 400 mg x 2/jour), et la neutropénie fébrile (grade 3 et 4) (2 cas à la dose de 400 mg x 2/jour, 1 cas à la dose de 360 mg x 2/jour). La dose recommandée et retenue pour la phase II est de 360 mg x 2/jour. Les données biologiques montrent que l’ARQ 197 diminue la forme phosphorylée active de MET ainsi que MET total et augmente le marquage par TUNEL traduisant l’apoptose. Des cellules tumorales circulantes ont été détectées chez 15 patients et une diminution du taux de ces cellules a été retrouvée chez 8/15 patients (53%). L’évaluation tumorale selon les critères RECIST montre une stabilité tumorale de plus de 4 mois chez 14/51 patients. Des réponses objectives sont trouvées chez un patient présentant un cancer gastrique et un patient présentant un cancer à cellules de Merkel.

Comme l’association in vitro de l’ARQ avec l’erlotinib montre une efficacité supérieure à celle de chacune des molécules prise séparément, une étude de phase II a été lancée dans le cancer bronchique non à petites cellules en 2ème ligne ou plus. Cette phase II a été présentée à l’ESMO en 2010 (6). Dans cet essai, 167 patients sont randomisés dans un groupe erlotinib (150 mg/j) - ARQ197 (360 mg x 2/jour) versus erlotinib –placebo. L’objectif principal de cette étude est la survie sans progression. La survie sans progression est significativement allongée dans le bras ARQ : 3,7 vs 2,2 mois (HR=0,68 ; IC 95 : 0,47-0,98 ; p<0,05). L’amélioration de la survie sans progression semble meilleure pour l’histologie non épidermoïde, les tumeurs EGFR sauvage, les tumeurs avec amplification de MET et les mutations de ras.

Même si le bénéfice d’ARQ dans cette étude de phase II semble faible, l’efficacité de cette molécule mérite des études ultérieures dans le cancer bronchique, en particulier en cas de mutations de ras et d’amplification de MET. Une étude de phase III est actuellement en cours (NCT01251796).

1. Trusolino L, Bertotti A, Comoglio PM. MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Dec;11(12):834-48.

2. Danilkovitch-Miagkova A, Zbar B. Dysregulation of Met receptor tyrosine kinase activity in invasive tumors. J. Clin. Invest. 2002 Avr;109(7):863-867.

3. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling.Science. 2007 Mai 18;316(5827):1039-1043.

4. Corso S, Migliore C, Ghiso E, De Rosa G, Comoglio PM, Giordano S. Silencing the MET oncogene leads to regression of experimental tumors and metastases. Oncogene. 2008 Jan 24;27(5):684-693.

5. Yap TA, Olmos D, Brunetto AT, Tunariu N, Barriuso J, Riisnaes R, et al. Phase I Trial of a Selective c-MET Inhibitor ARQ 197 Incorporating Proof of Mechanism Pharmacodynamic Studies. J Clin Oncol. 2011 Mar 7.

La biopsie des localisations secondaires hépatiques des cancers du sein améliore-t-elle la stratégie thérapeutique en situation métastatique ?

La recherche de l’expression des récepteurs aux œstrogènes (RO), à la progestérone (RP) et de EGFR2 (Her2) dans la tumeur primitive est la clé de voûte de la prise en charge des cancers du sein (CS) en permettant de définir le sous type, le pronostic et le choix thérapeutique. Dans l’état actuel des standards de prise en charge, la biopsie des localisations secondaires métastatiques n’est pas recommandée en routine ce qui signifie que les stratégies thérapeutiques en situation métastatique restent strictement basées sur les caractéristiques de la tumeur primitive. Toutefois, les paramètres biologiques des métastases peuvent parfois et plus fréquemment que l’on imaginait, différer de ceux de la tumeur primitive et l’on a pris l’habitude de dénommer cela, l’hétérogénéité tumorale, sujet que nous avions déjà abordé dans ces colonnes (1), mais également cité dans la littérature (2).

Envisager la biopsie des métastases en routine devient donc une alternative possible et devrait être évaluée avant de devenir un standard de prise en charge. C’est l’objet de l’étude de Curigliano (3), publiée en avance et on-line le 22 février dans Annals of Oncology, qui ont étudié l’expression de RO, RP et Her2 sur des biopsies de métastases hépatiques de CS en les comparant à l’expression des mêmes paramètres sur la tumeur primitive et en réalisant par la suite, l’étude de l’impact des discordances et des modifications de leur expression sur les choix thérapeutiques de la maladie métastatique. L’analyse rétrospective d’une base de données comportant 1250 biopsies hépatiques écho-guidées réalisées à l’Institut Européen d’Oncology à Milan de août 1999 à mars 2009 a permis de retrouver 255 patientes (pts) consécutives pour lesquelles il y avait également du tissu du CS primitif. L’analyse de l’expression de RO, RP et Her2 était réalisée selon les standards internationaux par immunohistochimie et/ou FISH et les différences analysées statistiquement.

La discordance de l’expression des RO était observée dans 14,5% (37/255) des pts avec passage de RO- à RO+ chez 25,9% (15/58) des pts et passage de RO+ à RO- chez 11,2% (22/197) des pts ce qui représentait une différence significative avec p=0,001.
La discordance de l’expression des RP était observée dans 48,6% (124/255) des pts avec passage de RP- à RP+ chez 19,8% (18/91) des pts et passage de RP+ à RP- chez 64,6% (106/164) des pts là aussi avec une différence très significative et un p<0,0001.
La discordance de l’expression de Her2 était observée dans 13,9% (24/172) des pts évaluables avec passage de Her2- à Her2+ chez 5,9% (7/118) des pts et passage de Her2+ à Her2- chez 31,5% (17/54) des pts et là encore avec une différence très significative et p≤0,0001.
L’impact de ces discordances entre l’expression des RO, RP et Her2 sur la prise en charge thérapeutique c'est-à-dire ayant entraîné une modification de l’attitude thérapeutique a été retrouvé chez 31/255 pts soit 12,1% des cas.

Les points forts de cette étude peuvent être identifiés en trois points : il s’agit d’une étude monocentrique avec analyse histologique et immunohistochimique réalisée au sein d’un seul et même département d’anatomopathologie, toutes les biopsies ont été réalisées également dans le même centre et sur des biopsies hépatiques et enfin, tous les cas discordants (entre tumeur primitive et métastase) ont été revus de façon centralisée avec les mêmes techniques afin de réduire la variabilité.
Les points faibles peuvent être également identifiés en trois principaux points : le caractère rétrospectif, le pourcentage d’expression des RO, RP et Her2 était basé sur un score manuel et donc soumis aux aléas de la reproductibilité inter observateurs portant sur des scores semi-quantitatifs et donc des variables catégorielles plutôt que continues et enfin, les discordances n’étaient pas vérifiées « à l’aveugle » par un autre anatomopathologiste ce qui augmentait encore le risque de variabilité.
Il reste aussi un point qui n’a pas été abordé ni discuté dans l’article qui est celui de la pertinence des modifications d’attitudes thérapeutique.

Les problèmes qui sont posées en outre par la biopsie des métastases et notamment hépatiques sont certainement ceux de sa faisabilité en routine clinique chez des pts dont la maladie est déjà avancée, par des cliniciens et des pts réticents à la réalisation d’un geste invasif dans ce contexte, sans compter les difficultés techniques, les complications et le recours à des procédures chirurgicales parfois mais comme le discutent les auteurs, le bon vieux principe « primum non nocere » sert de garde-fou et ligne directrice, la décision finale demeurant, fort heureusement, issue d’un dialogue entre pts et cliniciens. On peut donc rejoindre les auteurs qui concluent que la biopsie des métastases hépatiques des cancers du sein devrait être envisagée à chaque fois que celle-ci peut être réalisée de façon simple et sans risque majeur, surtout en cas d’intervalle libre long entre le diagnostic initial et la rechute métastatique, aboutissant à une hétérogénéité tumorale dans un pourcentage non négligeable des cas et un impact notable sur la stratégie thérapeutique et la modification d’attitude conséquente. Ces résultats, malgré leurs limites, incitent à une réflexion au sein des réunions de concertations multidisciplinaires et ouvrent la voie à une étude prospective à large échelle dont les résultats pourront modifier de façon significative les pratiques et autres recommandations à l’avenir.

1. Kerrou Khaldoun. Impact de la biopsie de confirmation sur la prise en charge des cancers du sein métastatiques : de l’effet de l’hétérogénéité tumorale ! Revue de Presse N°488 du 19 janvier 2010

2. Simmons C, Miller N,. Geddie W et al. Does confirmatory tumor biopsy alter the management of breast cancer patients with distant metastases? Annals of Oncology 2009 20: 1499–1504.

3. Aitken SJ, Thomas JS, Langdon SP et al. Quantitative analysis of changes in ER, PR and HER2 expression in primary breast cancer and paired nodal metastases. Ann Oncol 2010;21(6):1254-1261

4. Curigliano G, Bagnardi V, Viale G et al. Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice? Ann. Oncol 2011 22 février.

Cancer colorectal : l’infiltrat immunitaire serait supérieur au stade TNM pour évaluer le pronostic

Jean-Baptiste Bachet

L’évaluation du risque de récidive et du pronostic des patients opérés d’un cancer colorectal (CCR) repose principalement sur la classification TNM. D’autres facteurs cliniques (occlusion, perforation) ou histologiques (grade de différenciation, emboles vasculaires et/ou lymphatiques, nombre de ganglions examinés) peuvent être pris en compte pour décider de l’indication d’une chimiothérapie adjuvante, notamment en cas de CCR de stade II. Parmi tous les marqueurs moléculaires rapportés ces dernières années, seuls deux sont actuellement largement utilisés en pratique courante : le phénotype MSI/MSS pour l’indication d’une chimiothérapie adjuvante à base de 5FU en cas de CCR de stade II (1), et le statut de la mutation KRAS pour l’indication d’un traitement par anticorps anti-EGFR en cas de CCR de stade IV (2). La nature et l’importance de l’infiltrat immunitaire situé au front d’invasion tumoral et en intra-tumoral ont été rapportés comme ayant un rôle pronostique majeur en cas de CCR de stade I-II (3). Dans cette étude, les auteurs ont évalué la corrélation entre l’extension de l’infiltrat immunitaire, le degré d’envahissement pariétal et le risque de récidive. 

599 patients opérés entre 1990 et 2004 ont été inclus dans cette étude, en deux cohortes indépendantes de 415 et 184 patients. Les données cliniques et histo-pathologiques furent classées selon la classification TNM. Les tumeurs ont été incluses dans des tissues micro-array. Un score immunitaire (Im) a quantifié en immunohistochimie l’importance de l’infiltrat en lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) et en lymphocytes T mémoires (CD45RO+) en intra-tumoral et au front d’invasion tumoral (quantification du nombre de cellules marquées par mm²). En fonction de ces quantifications, les patients ont été classés en 5 groupes : Im0 (faible densité des 2 marqueurs dans les 2 régions), Im1 (1 densité élevée pour 1 marqueur dans 1 région), Im2 (deux densités élevées), Im3 (3 densités élevées) et Im4 (4 densités élevées).

Dans la 1ère cohorte de 415 patients, 3 facteurs clinico-histologiques étaient pronostiques : le stade T, le stade N et la présence d’une perforation tumorale. La répartition des patients selon le score immunitaire était : Im0 9%, Im1 12%, Im2 27%, Im3 22% et Im4 30%. Selon le score immunitaire, 52% des patients (Im3 + Im4) étaient à faible risque de récidive et 21% à risque élevé (Im0 + Im1). Les taux de survie sans récidive à 5 ans étaient de 85,4% [HR=0,19 ; IC 95% : 0,08-0,44 ; p<0,001] en cas de score Im4, de 52,8% en cas de Im1 et de 31,6% en cas de Im0. Les patients avec un score Im3 ou Im4 avaient des survies sans récidive, cancer spécifique et globale significativement plus longues [HR=0,64 ; HR=0,60 ; et HR=0,70, respectivement] que les autres. Ces résultats étaient concordants avec ceux rapportés dans la 1ère cohorte de 184 patients, et l’analyse couplée des deux cohortes retrouvait des résultats similaires. La performance prédictive des facteurs a été ensuite analysée à l’aide de courbe ROC : parmi les facteurs clinico-histologiques, le score Im était le plus prédictif. En analyse multivariée (classification TNM et score Im), seul le score Im était significativement associé aux survies sans récidive, cancer spécifique et globale [HR=0,64 ; HR=0,63 ; et HR=0,71, respectivement, pour toutes p<0,001]. Lorsque le score Im, l’âge, le sexe, le nombre de ganglions examinés, le grade histologique, le caractère colloïde mucineux, la présence d’une occlusion ou d’une perforation, les stades T et N étaient analysés en multivariée, seuls le score Im et une perforation tumorale étaient des facteurs prédictifs.

Pour expliquer ces résultats, les auteurs ont ensuite étudié la corrélation entre le score Im et le stade T. Il existait une corrélation inverse entre l’importance du score Im et l’envahissement pariétal de la tumeur (stade T). La densité cellulaire de lymphocytes CD8, CD45RO+ et des effecteurs cytotoxiques GZMB+ diminuait graduellement en fonction de l’augmentation du stade T (Tis-T1 vs T4, p<0,003 pour tous les marqueurs). Une diminution de la densité immunitaire était également retrouvée en cas d’envahissement ganglionnaire (N0 vs N+, p<0,05) et de métastases à distance (M0 vs M+, p<0,001).

En conclusion, ces résultats confirment le rôle pronostique majeur de l’infiltrat immunitaire en cas de CCR. Il est dommage que les auteurs n’aient pas étudié le phénotype MSI en analyse multivariée alors que celui-ci est associé à un infiltrat immunitaire important et à un stade T moindre par rapport aux tumeurs MSS. La validation de ces résultats dans des séries prospectives de même que la mise au point d’une méthode de quantification de cet infiltrat, facilement reproductible et diffusable au plus grand nombre, apparaissent comme des éléments essentiels pour une utilisation en routine de ce facteur pronostique.

> Mlecnik B, Tosolini M, Kirilovsky A, et al. Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction. J Clin Oncol 2011;29:610-618.
1. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:3219-26.
2. Lièvre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374-9.
3. F Pagès, A Kirilovsky, B Mlecnik, et al. In situ cytotoxic and memory T cells predict outcome in patients with early-stage colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:5944-5951

Confirmation de l’efficacité du sunitinib dans les tumeurs endocrines bien différenciées du pancréas aux stades avancése !

Rédacteur : Luis Teixeira

Deux études de phase III, prospectives, multicentriques, randomisées contre placebo, en double aveugle, viennent confirmer l’efficacité des thérapies ciblées (c.-à-d. le sunitinib et l’évérolimus) dans les tumeurs endocrines bien différenciées du pancréas aux stades avancés progressives.

La première a testé l’efficacité du sunitinib contre placebo dans cette population (1). Cette étude initialement prévue pour inclure 340 patients a été interrompue après analyse intermédiaire du fait de la différence de survie sans progression en faveur du bras sunitinib et du nombre de décès dans le groupe placebo. 171 patients ont été inclus, 85 dans le bras placebo, 86 dans le bras sunitinib à la posologie de 37,5 mg/j en continu.

L’objectif principal de cette étude était la survie sans progression, les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective, la survie globale, la tolérance. L’évaluation de la qualité de vie était également prévue. L’utilisation d’analogues de la somatostatine était autorisée dans les deux groupes, en cas de toxicité une diminution de dose au palier 25 mg/j était autorisée ainsi qu’une majoration à 50 mg/j en cas d’absence de réponse après 8 semaines de traitement.

Ils étaient comparables avec un peu plus de patients de PS 0 (53 vs 41) et moins de lésions extra hépatiques (21 vs 34) dans le groupe sunitinib sans que cela soit significativement différent.

La survie sans progression était respectivement de 11,4 mois et 5,5 mois (HR 0,42 IC95%, [0,26-0,66], p< 0,001) dans le bras sunitinib et placebo. Le taux de réponses objectives était de 9,3% dans le bras sunitinib vs 0% dans le bras placebo. Concernant la survie globale, à la date de l’analyse intermédiaire, 9 décès (10%) dans le bras sunitinib contre 21 (25%) dans le bras placebo ont été observés (HR de 0,41 IC95%, [0,19-0,89], p= 0,02). Les toxicités observées ont été celles attendues avec le sunitinib ; asthénie, diarrhée, nausées pour les plus fréquentes, un syndrome main-pied et une hypertension de tous grades ont respectivement été observés chez 23% et 26% des patients sous sunitinib. Les toxicités grade 3 et 4 les plus fréquemment retrouvées étaient la survenue d’une neutropénie dans 12% des cas et d’une hypertension dans 10% des cas. La qualité de vie évaluée par l’échelle QLQ-C30 durant les dix premiers cycles de traitement n’était pas significativement différente entre les deux groupes à l’exception notable de la diarrhée dans le groupe sunitinib.

Une analyse statistique exploratoire, pré-spécifiée, testant l’interaction entre les caractéristiques clinico-biologiques et le sunitinib montre une diminution du risque de décès du sunitinib dans tous les sous-groupes, concernant la survie sans progression. Elle est significativement améliorée dans le sous-groupe de patients ayant des tumeurs avec un index de Ki-67 <5%. L’analyse multivariée ne retient qu’un intervalle de moins de 3 ans entre le diagnostic et la randomisation.

Cette étude confirme donc les données des études précliniques ainsi que les essais de phase I et II qui avaient montré un intérêt du sunitinib dans cette pathologie. L’interruption prématurée de l’essai, légitime et indiscutable d’un point de vue éthique, favorise le bras sunitinib dont les résultats impressionnants seront probablement un peu atténués dans l’utilisation au quotidien.

1. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, Valle J,Metrakos P, Smith D, Vinik A, Chen JS, Hörsch D, Hammel P, Wiedenmann B, Van Cutsem E, Patyna S, Lu DR, Blanckmeister C, Chao R, Ruszniewski P. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13

Cholangiocarcinomes intra-hépatiques : curage !

Pawlik TM et al., abstract 162 - ASCO GI , San Francisco20-22 janvier 2011 - David Malka

Le cholangiocarcinome intra-hépatique (CCKIH) est un cancer primitif du foie rare et mal connu. Historiquement le plus rare des cancers biliaires, son incidence augmente considérablement sur tous les continents, pour des raisons mal éclaircies. Il se présente souvent sous la forme d’une masse hépatique (plutôt qu’une tumeur infiltrante), et sa découverte se fait souvent à un stade tardif (symptômes absents ou peu spécifiques). Le rôle de la lymphadénectomie systématique lors la résection chirurgicale (non habituel par exemple dans le carcinome hépatocellulaire [CHC], mais recommandé dans le CHC fibrolamellaire et les cancers de la vésicule) reste mal défini.

Dans cette étude rétrospective, les auteurs ont cherché à identifier les facteurs pronostiques après résection chirurgicale et à évaluer l'impact de l’évaluation du statut ganglionnaire sur la survie. Au total, 449 patients ayant eu une chirurgie à visée curative pour CCKIH entre 1973 et 2010 dans 11 centres ont été identifiés à partir d'une base de données multicentrique internationale. La majorité des patients avaient une tumeur unique (73 %) sans envahissement vasculaire (69 %). L’hépatectomie a été le plus souvent majeure (73 %) et R0 (81 %). La survie globale (SG) à 5 ans était de 30 %. Les facteurs associés à un pronostic défavorable étaient l’envahissement vasculaire (stade T2a de la 7e édition de la classification AJCC/UICC ; SG à 5 ans : 37 % versus 23 % ; HR = 1,59 [p = 0,01]) et l’existence de tumeurs multiples (stade T2b de la 7e édition de la classification AJCC/UICC ; SG à 5 ans : 38 % versus 16 % ; HR = 1,80 [p = 0,001]). La taille de la tumeur (médiane : 6,5 cm) n'était pas un facteur pronostique (HR = 1,03 [p = 0,23]), de même que l’envahissement d’organes adjacents par contigüité (stade T3 de la 7e édition de la classification AJCC/UICC) ou l’envahissement péricanalaire biliaire (stade T4 de la 7e édition de la classification AJCC/UICC).

Une lymphadénectomie a été réalisée chez 248 patients (55 %) ; 74 (30 %) avaient des métastases ganglionnaires (en moyenne, 3 ganglions examinés). L’existence de métastases ganglionnaires était de mauvais pronostic (SG médiane : 30 versus 22 mois [p = 0,03]). Les caractéristiques préopératoires telles que la taille et le nombre de tumeurs n’ont pas permis de prévoir la présence de métastases ganglionnaires, au contraire de l'envahissement vasculaire (odds ratio [OR] : 2,89 [p = 0,001]) ou biliaire (OR : 4,03 [p = 0,001]). Selon que les patients avaient zéro, un ou plus de un des trois facteurs pronostiques identifiés (tumeurs multiples ; envahissement vasculaire ; métastases ganglionnaires), la SG à 5 ans chutait de 39 % à 30 % et à 22 %. Finalement, tumeurs multiples et envahissement vasculaire n’avaient un impact pronostique significatif qu’en cas de CCKIH N0, cet impact s’effaçant en cas de CCKIH N1. Cette étude suggère donc qu’une lymphadénectomie devrait être faite systématiquement – au moins à titre pronostique – pour les CCKIH.

Etude épidémiologique - cancérologie

Lors du 31ème congrès national de pédiatrie qui vient de se dérouler à Alger du 8 au 10 décembre 2010, l’équipe médicale du centre anticancéreux pédiatrique d’Oran a présenté une étude épidémiologique portant sur 378 cas de cancers recrutés dans l’ouest et le sud-ouest algérien. Concernant le sex-ratio, il est de 1,48. Les affections néoplasiques sont dominées par les lymphomes 32 % et les leucémies aigues 23 %. Pour ce qui est des tumeurs solides, plus rares, le neuroblastome 12 % occupe la 1ère place alors que les tumeurs cérébrales ne représentent que 3 % contrairement aux données internationales où la tumeur cérébrale occupe la première place des tumeurs solides.

Résultats des résections des adénocarcinomes pancréatiques

Selon le rapport présenté lors du 112ème congrès de l’Association Française de Chirurgie (AFC), sur les résultats des résections des adénocarcinomes pancréatiques, à propos d’une série de 1670 recrutés sur une période de 5ans (2004-2008) et de 317 cas recrutés en 1 année (en prospectif), on note, en France, une diminution considérable de la mortalité postopératoire qui est passée de 9% en 1991 à 3 % (3,8 % pour les DPC et 1% après résection pancréatique gauche). Par contre la morbidité demeure élevée (> à 50 %). Cependant seuls 10 % des malades ont une tumeur jugée résécable lors du diagnostic avec une médiane de survie après résection était de 27 mois (11 mois en 1991) et la survie sans récidive à 3 ans de 20%. Les auteurs ont noté par ailleurs une évolution des pratiques avec :

• Une meilleure évaluation de la qualité de la résection
• L’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante
• Et la possibilité d’une résection secondaire, en cas de tumeur initialement jugée à la limite de la résécabilité.

Les cancers du sein  inflammatoires

Lors du dernier EUROCANCER 2010 qui s’est déroulé  les 22,23 et 24 juin au Palais des Congrès à Paris, s’est tenu le 1er Congrès de la Société Méditerranéenne Francophone de Cancérologie où trois thèmes ont été développés : les cancers méditerranéens ,recherche et recherche de transfert ; les carcinomes nasopharyngés  et les cancers du sein inflammatoires (CSI). Ce cancer décrit pour la 1ère fois par Bell en 1814,  est rare : moins de 5% de l’ensemble des cancers du sein. Lee et Tannenbaum (1924), comme le rappelle le Pr. Bouzid, le définissent par la présence d’un érythème cutané, une évolution rapide avec un mauvais pronostic et, au point de vue histologique, par l’invasion des lymphatiques du derme. C’est une tumeur agressive caractérisée par une évolution rapidement péjorative. L’envahissement ganglionnaire axillaire clinique est retrouvé dans 50 à 100% des cas et une extension métastatique d’emblée est notée dans 20 à 40 % des cas selon les séries comme le rappelle le Pr. Benider du service de Radiologie-Oncologie du CHU Ibn Rochd du Maroc.     

Le Dr. Ghosn de Beyrouth a présenté la situation épidémiologique en matière de cancer du sein au Moyen Orient et dans le Monde Arabe en général. Après avoir signalé le jeune âge des patientes (10 ans de moins qu’en Occident), le Dr. Ghosn note également l’augmentation de l’incidence de ce cancer qui est passé de 20/100.000 à 69.1 entre 1996 et 2004 au Liban. Cette augmentation est également retrouvée en Jordanie, Palestine, Égypte, Bahreïn, Koweït, Qatar, Emirats Arabes Unis et à Oman. Cependant si l’incidence globale du cancer du sein est en augmentation, celle du cancer inflammatoire diminue du moins au Liban.

L’équipe tunisienne quant à elle, note également une diminution de l’incidence du CSI qui survient chez la femme plus jeune que le cancer du sein « classique » ( 43 ans en Tunisie, inferieur de 12 ans aux données de l’étude SEER 1988-200), mais avec une taille tumorale plus élevée et une survie à 5 ans se situant entre 30 et 50 %, plus basse que celle du cancer du sein en général et même que celle du cancer du sein T4b.

Le Dr. N. Chaher du service d’anatomo-pathologie du Centre Pierre et Marie Curie d’Alger a rapporté les caractéristiques d’une série de 117 cas de cancers du sein inflammatoires diagnostiqués sur prélèvement biopsiques durant la période 2005-2009. Ces caractéristiques sont les suivantes :

• L’âge médian des patientes atteintes de CSI est de 47 ans avec une parité moyenne  de 4 et une notion de cancer familial dans 10,3%.
• Sur le plan clinique, la taille tumorale médiane était de 50 mm.
• Sur le plan morphologique, il existait une nette prédominance du type canalaire infiltrant (73,5%) avec un grade SBR coté II et III dans respectivement 63,3% et 36,8%.
• Sur le plan moléculaire, les CSI présentaient une expression de RE, RP, Her2 , EGFR , Ki 67 , p53, E-Cadherine et RhoC dans respectivement 77%, 28%, 27%, 18%,18%, 21%, 59%, 61% et 52% .
• Le taux de survie globale était de 68% avec une médiane de survie à 25 mois.

L’oratrice conclura sa présentation en disant que le CSI représente un challenge pour les chercheurs et que l’avancée dans la compréhension des mécanismes moléculaires ouvrira des perspectives thérapeutiques pour cette entité particulièrement agressive. Cette conclusion est à rapprocher de celle du Pr. Bouzid qui insiste sur les efforts à faire qui doivent tendre à obtenir une définition moléculaire des CSI et à inclure les patients porteuses de CSI non métastatiques dans des essais de phase III.   

L’équipe du Centre des Maladies du Sein de l’hôpital Saint Louis de Paris (Pr. Marty) a presenté les résultats d’une chimiothérapie dose densifiée et thérapeutique ciblées dans les CSI chez 74 patientes présentant un CSI et traitées entre février 1985 et septembre 1992. Après la présentation de ce travail, les auteurs concluent que le CSI est une forme de cancer du sein pour laquelle les chimiothérapies intensives ou dose dense sont séduisantes mais dont l’efficacité n’a pas été démontrée dans des essais randomisés, difficile à réaliser en raison de la faible fréquence de ces cancers.

Le cancer du sein au service de sénologie du CPMC
Communications présentées au 10ème Congrès de l’AMAAC, Alger 1er et 2 mai 2010

1/ Cancer du sein bilatéral, à propos de 108 cas (A. Abdelouhab, W. Chetibi , A.Bendib)

En 25 ans (1980 -2005), 108 patients présentant un cancer bilatéral du sein ont été traités. Trente neuf (36,1%) étaient synchrones ou apparus immédiatement durant le traitement  du 1er cancer et 69(63,9%) étaient métachrones, développés après la fin du traitement du 1er cancer. L’intervalle entre les deux cancers était en moyenne de 44,7 mois (8-204 mois). Le 2ème cancer était diagnostiqué chez 65 patients chez 65 patients dans les 10 premières années d’évolution. La moyenne d’âge était de 44,7 ans. 18 cas étaient des cancers familiaux. La taille clinique des tumeurs était de 5,2 cm pour le 1er cancer et de 3,3 cm pour le 2ème  cancer.

Classification tumorale : 1er cancer : T1-T2 = 30 cas (28%); T3-T4= 62 cas (57%) - 2ème cancer : T1-T2 = 53 cas (54%); T3-T4= 38 cas (38 ,8%).

Pour le 1er cancer il a été réalisé 78 Patey ; 26 interventions conservatrice et 2 mastectomies. Pour le 2ème cancer, 81 Patey, 19  interventions conservatrice et 3 mastectomies.93 patients ont eu une chimiothérapie type FAC, CMF, FEC ou AVCMF et 94 une radiothérapie unilatérale dans 2 cas seulement. Une hormonothérapie a été préconisée chez 74 patientes. La survie actuarielle à 5 ans était de 76,1%, de 65,5% à 10 ans et de 63,7% à 14 ans.

Comparativement au cancer localisé sur un seul sein, le cancer bilatéral survient chez la femme jeune, ayant une histoire familiale de cancer, avec à l’histologie un carcinome canalaire infiltrant multifocal. Le second cancer est généralement de taille plus petite avec une invasion ganglionnaire plus faible.

2/ Suivi sur 10 ans de 293 cancers du sein sans récidive  (A. Bendib, A. Ouarab, N. Benzidane)

293 patients présentant un cancer invasif du sein ont été traités par chirurgie première dans 246 cas (83,9%) et après chimiothérapie dans 48 cas (24,2%) au cours de l’année 1995.
L’âge médian de ces patients était de 50.4 ans et la survie globale à 10 ans de 48.9%  allant de 56.3% pour les patients de moins de 35 ans ,49.9% pour celles de 35-69 ans et de 18.4% pour celles de plus de 69 ans ( 11 cas ). Cette survie était de 43.3 % pour les N+ et 61.6% pour les N-. Selon la taille tumorale, la survie était de 67.2% pour les T1-T2 ; 55.9% pour lesT3 et de 45.7% pour les T4b. La survie pour les cancers inflammatoires T4d n’était que de 34.2%.
Le traitement chirurgical a été une mastectomie dans 253 cas (86.3%), une conservation du sein dans 40 cas (13.6%) avec une survie respective de 46.9% et 65.9%. La chimiothérapie adjuvante a été instituée dans 198 cas (67,5%) avec une survie globale de 52% et en néo-adjuvant dans 48 cas (24.2%) avec une survie de 44.4%.

Cette étude confirme que la taille tumorale et l’envahissement ganglionnaire sont les meilleurs facteurs pronostic.  

3/Cancer du sein et grossesse  (S. Dilem, A. Bendib)

Entre 1995 et 2007, 7223 patients ont été diagnostiqués et traités pour cancer du sein. Dans 160 cas (2 .2%)  ce cancer était associé à une grossesse ou à un allaitement.
La moyenne d’âge de ces patientes était de 35 ans. 5 patientes étaient au stade I, 11 au stade IIA, 35 au stade IIB, 16 au stade IIIA, 70 au stade IIIB, 7au stade IV et 20 au stade X. 102 patientes ont été diagnostiquées durant leur grossesse et 58 après l’accouchement. 3 patientes ont eu un avortement spontané au premier trimestre ; une interruption de la grossesse a été réalisée dans 58 cas (56.8%).
Sur le plan chirurgical, une mastectomie radicale modifiée a été réalisée dans 142 cas, un traitement conservateur dans 19 cas, une  mastectomie sous cutanée dans 2 cas et enfin une tumorectomie avec biopsie du ganglion sentinelle. Sur le plan histologique, on a noté une prédominance de carcinome canalaire infiltrant (93.2%). La taille tumorale moyenne était de 5.02 cm. Le statut ganglionnaire révélait 78.8% de N+ et une invasion vasculaire dans 71.4%.    
154 patientes ont eu une chimiothérapie (en néoadjuvant dans 29 cas). La radiothérapie a été délivrée dans 134/ 154 cas et un traitement hormonal a été institué dans 80/143 cas.
Au cours du suivi, 22 patientes sont décédées. Le taux de récurrence de 57 (39 métastases, 10 récidives locales et 4  récidives locales et à distance). 4 patientes ont développé un cancer du sein controlatéral. La survie global à 5 ans était de 52.3% et à 10 ans de 40.1 %. 

Tumeurs surrénaliennes de l’enfant en Algérie
FZ Benserai , R. Kassa et F. Asselah - Journée d'endocrionologie 25/11/09

La pathologie tumorale surrénalienne représente au niveau du laboratoire de pathologie du CHU Mustapha d’Alger 5 à 10 % des tumeurs de l’enfant (alors qu’elle ne représente que 1,5 à 7% des tumeurs de l’adulte). Ces tumeurs comprennent : les tumeurs neuroblastiques périphériques (86,5%), les phéochromocytomes (3,8%), les adénomes surrénaliens (3,8%) et les carcinomes corticosurrénaliens (4,9%).

Entre 2000 et 2009, le laboratoire de pathologie du CHU Mustapha a répertorié 52 tumeurs surrénaliennes chez l’enfant (contre 38 tumeurs primitives surrénaliennes, chez l’adulte) ayant été mises en évidence fortuitement ou devant la présence de signes cliniques tels que masse abdominale, douleur du flanc, syndrome de Cushing ou hypertension artérielle sur chez des enfants dont l’âge moyen était inférieur à 10 ans dans 90 % des cas avec un sex-ratio M/F de 2.

Réduction des  décès par cancer après chirurgie bariatrique
Pr. Bessesen - Université du Colorado – chef de service d’endocrinologie au Denver Health Medical Center

Selon le Pr. Bessesen, la plus grande partie de la réduction de mortalité après chirurgie bariatrique n’est pas en rapport avec la réduction de la mortalité cardio-vasculaire ou la mortalité en rapport avec le diabète, mais serait due à la réduction des décès par cancer selon 2 grandes études regroupant plus de 20.000 patients.
La réduction des risques de décès par affections cardiovasculaires et par le diabète est plus mise en exergue, cependant le risque de décès par cancer chez le sujet obèse et le nombre absolu de décès par cancer évité après chirurgie bariatrique éclipse les décès en rapport avec les autres étiologies.

"Les gens s’étonnent que la perte de poids et la chute du taux d’insuline puissent prévenir le cancer après chirurgie bariatrique".
Le Swedish Obese Subjects (SOS) study est une étude prospective non randomisée qui regroupait plus de 4000 patients obèses dont la moitié ont bénéficié d’un by-pass gastrique par des chirurgiens généralistes dans des hôpitaux communautaires suédois.

Les patients opérés avaient une diminution de la mortalité de 29% par rapport au groupe contrôle après un suivi moyen de 10,9 ans. Il y a eu 13 décès par affection cardiaque dans le groupe chirurgie versus 25 dans le groupe non opéré et 25 décès par cancer dans le groupe chirurgie versus 47 dans le groupe contrôle (N.Engl.J.Med.2007 ; 357 :741-52).

Une étude de cohorte rétrospective de 7925 sujets obèses résidents dans l’état de l’Utah (USA) a comparé un nombre de patients ayant eu un by-pass gastrique à un nombre égal de patients obèses non opérés. A 7,1 an de suivi, le taux de mortalité était de 40 % inférieur dans le groupe chirurgie. Le risque de décès par cancer était de 60 % plus bas dans le groupe chirurgie avec un taux de décès de 5,5/10.000personnes/an comparé à un taux de 13.3 /10.000personnes/an dans le groupe contrôle. Les décès par affections artérielles coronariennes a chuté de 5.9 à 2.6/10.00personnes/an soit une réduction de 56% alors que les décès en rapport avec le diabète chutèrent de 92 %, passant de 3.4 à .04/10.000 personnes/an (N.Engl.J.Med.2007 ; 357 :753-61).

Dans une étude de suivi, les investigateurs de l’Utah, utilisant les données du Registre du Cancer de l’Utah ont constaté que 6596 patients ont eu un by-pass gastrique et 9442 patients présentant une obésité sévère n’ont pas bénéficié de chirurgie. Le taux global de cancer était de 34 % plus bas et le taux de mortalité par cancer était de 46 % plus bas dans le groupe chirurgie  après une durée de suivi moyenne de 12,5 ans (Obesity, 2009 ; 17 :796-802). Le Swedish Obese Subjects (SOS) study a également revu les données de son étude en terme d’incidence de cancer. Une réduction de 42 % de la mortalité par cancer après un suivi de 10 ans a été mise en évidence chez les femmes qui ont eu une chirurgie bariatrique, comparées aux patientes obèses non opérés. Le réduction de la mortalité chez l’homme était non significative (Lancet Oncol. 2009 ; 10 :653-62).

En plus de la diminution du risque de décès, d’autres bénéfices sont attendus de la chirurgie bariatrique chez le patient obèse, selon le Pr. Bessesen :

1. le by-pass gastrique permet une réduction de poids de 30 % voire même 50-60% et cette réduction se maintient après un suivi de 15 ans ;
2. l’anneau gastrique ajustable permet une réduction de 20 % ;
3. l’apnée du sommeil est améliorée chez la majorité des patients après chirurgie bariatrique de même que le reflux gastro-oesophagien, l’incontinence urinaire et l’hyperlipidémie.
4. Le diabète est pratiquement guéri chez 80-85 % des patients atteints après by-pass gastrique et chez 60-70 % des patients atteints après mise en place par coeliochirurgie d’un anneau gastrique ajustable.

Cependant seulement la moitié des patients sont en mesure de suspendre leur traitement anti-hypertenseur après chirurgie bariatrique.

Réf.: Bruce Jancin. Cancer Deaths decline after bariatric surgery. Surgery News October 2009; 13. 

Les facteurs pronostiques du cancer médullaire de la thyroïde
M. Boudissa & M Semrouni - Service d’endocrinologie, Centre Pierre et Marie Curie, Alger - 6ème congrès de la Fédération Maghrébine d’Endocrinologie-Diabétologie Alger 22/24 mai 2009

Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) est relativement rare : 4 à 15 % des cancers thyroïdiens (4 à 6 % en Algérie). Ce cancer se présente sous forme sporadique (75 % des cas) ou familiale (25%). Il peut être isolé ou associé à d’autres atteintes endocriniennes dans le cadre des NEM2.
Sur une période de 20 ans (1985-2006), 77 CMT ont été répertoriés chez des patients d’age moyen de 44 ans (sex-ratio 1,4) avec un délai moyen de diagnostic de près de 10 mois, diagnostic fait dans seulement 12% des cas en préopératoire sur une élévation de la thyrocalcitonine. La survie à 5 et 10 ans était respectivement de 58 % et 24%.
Les facteurs de mauvais pronostiques dans cette série étaient : un age supérieur à 45 ans, une taille tumorale supérieure à 4 cm (surtout s’il y a effraction de la capsule), un geste d’exérèse incomplet le stade III et IV auquel est diagnostique le plus souvent le CMT, l’élévation du taux d’ACE et la présence de métastases à distance.
Concernant les formes familiales, transmises sur le mode autosomique dominant, le gène responsable est le proto-oncogène RET, marqueur génétique spécifique. L’équipe du CPMC a introduit le dépistage génétique systématique devant tout cas de CMT par l’analyse systématique du gène RET. Ainsi sur 38 CMT ayant bénéficié d’une étude génétique, 7 formes familiales ont été retrouvées (18,4%) qui ont été suivie dans 4 cas d’une thyroïdectomie totale prophylactique qui a retrouvé un micro-cancer, une hyperplasie et dans 2 cas une thyroïde saine.

Convergence de l’immunohistochimie et de la biologie moléculaire dans la détermination du profil du carcinome basaloïde du sein
A.Benakila, A. Kouchkar, F. Tibaoui, G. Aklil, L.Cherfaoui, M.Benahmed & N.Terki

Le carcinome basaloïde du sein est un triple négatif n’exprimant ni les récepteurs hormonaux ni Her2. Il est de haut grade et de mauvais pronostic. La détermination de son profil immuno-histochimique est nécessaire afin de connaître ses expressions moléculaires, qui sont essentiellement des protéines transcrites suite à une activation  via les récepteurs de type RTK.
L’analyse de 800 tumeurs mammaires, prélevées sur des femmes admises au Centre Pierre et Marie Curie d’Alger en 2008, a permis la sélection de 45 carcinomes mammaires triple négatif SBR III, de type canalaire infiltrant et métaplasique. Une étude immunohistochimique impliquant un panel d’anticorps monoclonaux ainsi qu’une étude de la transduction du signal intracytoplasmique via les RTK et la comparaison entre la signalisation Akt/Src ont été réalisées.
L’analyse des résultats du système SAS abouti à l’existence d’une grande hétérogénéité intratumorale et au sein du sous type basaloïde avec l’expression à la fois des marqueurs du sous type basaloïde CK5/6 et 17 et des marqueurs du sous type luminal CK8 et 18 ce qui confirme l’existence du type basoluminal.

Mots clefs : sénologie, cancer du sein, carcinome basaloïde, triple négatif, profil immunohistochimique, récepteurs RTK.

Cancers colorectaux : caractéristiques anatomocliniques & facteurs histo-pronostiques - Thèse DESM
Dr. S. Aït Younes

Mots clés : Cancers colorectaux, macroscopie, adénocarcinomes, ganglions, métastases, staging, histopronostic, carcinogenèse, marqueurs moléculaires, facteurs prédictifs, thérapie ciblée.

Notre étude a porté sur une série de 368 cas consécutifs de CCR colligés au service d’Anatomie Pathologique du CHU Mustapha (Alger) sur une période de 8 ans (Janvier 2000 – Décembre 2007). Elle comporte 2 parties :

• Une réévaluation à partir du matériel inclus en paraffine d’une série de 215 cas. Colligés entre Janvier 2000 et Mai 2005 
• Une étude prospective de 153 cas.

Les caractéristiques anatomocliniques ont été étudiées pour l’ensemble des cas, les facteurs histo-pronostiques pour les cas recrutés en prospectif. Il en ressort que :

• Les cancers colorectaux sont de plus en plus fréquents, ils touchent un peu plus l’homme que la femme (sex-ratio= 1,1); l’âge moyen des patients au moment du diagnostic est relativement précoce (55 ans). Le colon gauche représente la première localisation aussi bien chez l’homme que la femme (38,5%), suivie du rectum (27,7%) et du colon droit (26,3%). Le cancer rectal est un peu plus fréquent chez la femme ; il siége dans 80% des cas dans le moyen ou le bas rectum ; 2 pics sont observés, l’un chez le sujet jeune entre 30-40 ans, le second chez le sujet âgé.
  Le diagnostic de CCR est porté tardivement, expliquant le stade avancé des tumeurs ; 10% des patients ont présenté une occlusion intestinale aiguë, 12% avaient des métastases synchrones.



• 14% des CCR sont au stade I, 41% au stade II, 33% au stade III et 12% au stade IV de la classification pTNM. En comparant les 2 séries rétrospective et prospective, nous remarquons qu’il y a plus de stades II dans la série rétrospective (51% vs 27%) et inversement, plus de stades III dans la série prospective (39% vs 28%). Les stades III ont été très probablement sous-évalués. Le nombre de ganglions examinés s’est nettement amélioré tout au long de notre travail : la moyenne est passée de 5 ganglions prélevés /patient dans la série rétrospective à 15 ganglions prélevés /patient dans la série prospective. Les tumeurs sont relativement de grande taille ; les adénocarcinomes bien différenciés sont prédominants.
  L’étude du phénotype MSI, des facteurs histo-pronostiques, du suivi des patients et l’analyse de survie montrent : la perte d’expression d’une protéine MMR dans 9 % des CCR ; nos résultats concernant les caractéristiques anatomocliniques des CCR MSI + sont concordants avec les données de la littérature. La survie globale (SG) est de 58,6% à 24 mois, la survie sans récidive (SSR) de 55,3% à 22 mois. L’analyse univariée montre que la survie est associée aux facteurs histo-pronostiques suivants : degré d’envahissement pariétal (T), statut ganglionnaire (N), métastases (M), stade TNM, résidu tumoral (R), emboles vasculaires, infiltration endonerveuse et au caractère diffus de l’infiltration tumorale. La survie ne semble pas être associée au grade histologique, au phénotype MSI, à la mutation de P53 et au Ki-67. L’analyse multi variée montre que les facteurs histo-pronostiques associés à la survie globale sont l’atteinte ganglionnaire et la présence d’un résidu tumoral. Les facteurs histo-pronostiques associés à la survie sans récidives sont l’atteinte ganglionnaire, la présence d’un résidu tumoral et un l’envahissement pariétal > à T2.
   Le statut ganglionnaire et le résidu tumoral sont les facteurs histo-pronostiques principaux en analyse multi variée, conformément à ce qui est rapporté dans la littérature.

Ces deux facteurs sont souvent  sous-évalués en pratique courante ; ils sont tributaires d’une exérèse chirurgicale carcinologique et d’une étude anatomopathologique rigoureuse ; leur évaluation nécessite une étroite collaboration entre chirurgien et pathologiste expérimentés.

• La valeur pronostique des facteurs moléculaires (P53, Ki-67) est controversée et non encore validée ; les méthodes d’étude demandent à être standardisées.
• Le pronostic des CCR reste péjoratif. L’application des dernières recommandations internationales pour le diagnostic, la stadification, le traitement et le dépistage des CCR permettra de l’améliorer. Les progrès enregistrés dans la compréhension de la carcinogenèse colorectale vont aboutir à une classification moléculaire de ces cancers avec l’individualisation d’entités ayant des caractéristiques cliniques et biologiques propres permettant des thérapies individualisées.

Au cours des 4èmes journées d’endocrinologie de l’HCA qui viennent de se dérouler les 2 et 3 décembre 2008 à l’école de santé militaire, sur les différentes communications ayant trait au cancer de la thyroïde, il ressort, d’après le Pr. Hammouda responsable du Registre du Cancer d’Alger, que ce cancer occupe la 5ème place par ordre de fréquence chez la femme avec une incidence standardisée selon la population mondiale de 7.7/100 000 (2.9/100 000 chez l’homme). De janvier 1998 à décembre 2006, c’est 1240 cas qui ont été enregistrés. Même si des cas sont diagnostiqués dans l’enfance et l’adolescence, l’âge modale se situe aux alentours de la soixantaine. La preuve histologique est retrouvée dans 80 % des cas et les types histologiques les plus fréquents sont le carcinome papillaire suivi du carcinome trabéculaire et du carcinome vésiculaire.

Le travail présenté par le Dr. Hadj-Arab du service d’endocrinologie du CPMC (Centre Pierre et Marie Curie), à propos d’une série de 530 patients suivis pendant plusieurs dizaines d’années, retrouve cette prédominance de la forme papillaire 60 % des cas contre 40 % de forme vésiculaire, mais l’âge moyen au diagnostic (40 ans) est nettement moins élevé que celui retrouvé par le registre du cancer. Pour ces cancers différenciés de la thyroïde (CDT) révélés le plus souvent par un goitre (85%), le traitement a consisté en une chirurgie thyroïdienne large (91%) avec curage ganglionnaire et irathérapie ablative (89 %). Le taux de survie à 5, 15 et 30 ans, selon qu’il s’agit d’un carcinome papillaire ou vésiculaire, est respectivement de 95 %, 94% et 79 % versus 82 %, 67 % et 63 %.
A noter qu’au niveau du CPMC, la prise en charge des patients est multidisciplinaire et chaque dossier passe par le comité thyroïde, qui comprend l’endocrinologue, le médecin nucléaire, le chirurgien et l’anatomopathologiste.

Sur le plan clinique l’association hyperthyroïdie et cancer de la thyroïde est retrouvée dans 3,75 % des cas sur une série de 240 patients porteurs d’un carcinome thyroïdien au cours de la période 2003-2007, selon le Dr. Bekkouche de l’hôpital Bologhine.
Les CDT chez l’enfant et l’adolescent représentent au CPMC 15 % des cas (37 cas recensés entre 1988 et 2008), avec un âge moyen de 16 ans et une prédominance féminine plus nette. Si le traitement ne diffère pas de celui proposé chez l’adulte, le pronostic est plus réservé que chez l’adulte avec une évolution beaucoup plus marquée pour les métastases à distance selon le Dr. Meziani.

Concernant le microcarcinome (tumeur < 1 cm), le Dr .Hasbellaoui endocrinologue au CPMC note une augmentation, entre janvier 1995 et juin 2008 où 135 cas ont été diagnostiqués avec la même prédominance papillaire (85%). Même s’il n’existe pas de consensus en matière de prise en charge thérapeutique, la quasi-totalité des patients de cette série ont subi une thyroïdectomie totale mais l’irathérapie ablative n’a été réalisée (47 % des cas) qu’en cas de multifocalité, de carcinome vésiculaire, de signes d’agressivité locale (effraction capsulaire, emboles vasculaires etc.), ou de localisations secondaires. Les auteurs la préconisent également dans le contexte particulier socio-économique marqué par la non disponibilité, en pratique courante, de la TSH recombinante.

Toujours en matière de microcarcinome, les services d’endocrinologie des hôpitaux de Bologhine et de l’HCA qui ont recensés 83 cas, le traitement est le même que celui du CDT, à savoir thyroïdectomie totale, traitement freinateur thyréotrope systématique et totalisation isotopique dans plus de 90 % des cas.
Sur le plan du traitement chirurgical du cancer différencié de la thyroïde, les différentes équipes chirurgicales algéroises préconisent d’emblée un curage complet mais conservateur et non mutilant.

Les métastases osseuses et pulmonaires  des carcinomes thyroïdiens ont fait l’objet d’une communication présentée par le Pr. Ouahid de l’hôpital Bologhine. Sur 100 patients présentant un cancer métastatique, 50 présentaient des métastases osseuses. L’âge moyen de cette population toujours à prédominance féminine est de 68 ans. Le carcinome vésiculaire ou trabéculo-vésiculaire était plus fréquent que le papillaire ; l’atteinte osseuse était souvent multiple (56%) avec une prédominance vertébrale (68%). Chez ces patients qui avaient tous subi une thyroïdectomie totale, le traitement a fait appel à l’irathérapie (400mcI) et seuls 20 % ont pu bénéficier d’un geste chirurgical. Seul 5 patients sur 50 sont considérés comme guéris.

Pour les métastases pulmonaires (50 cas), c’est le balayage post-thérapeutique qui a permis le diagnostic dans 70 % des cas. Le traitement a fait appel à l’irathérapie (250mcI) qui a permis d’obtenir une réponse complète dans 38 % des cas.

La résection histologiquement complète (R0) des adénocarcinomes pancréatiques (ADKP) est considérée  comme un facteur pronostic majeur, prédictif de la survie, et surtout de la survie sans récidive locale. Le taux des marges positives (R1) varie considérablement dans la littérature : 5 à 75 %. Lorsque les critères de qualité de la résection carcinologique sont respectés, ce fait est lié avant tout à la qualité de l’examen anatomopathologique des pièces opératoires. La plus marge la plus importante est la marge rétropéritonéale, segment pancréatique rétrovasculaire qui comporte un segment veineux (en arrière de l’axe mésentérico-portal) et un segment artériel, formé par le pancréas qui vient au contact du tissu graisseux qui est situé au bord droit de l’artère mésentérique supérieure.

Pour évaluer ces marges, la pièce opératoire doit être encrée. Pour évaluer une marge positive en mm, bien qu’il n’y ait pas de recommandations, le Pr. Delpero suggère une marge de 1mm. Une meilleure connaissance du statut R1 pourrait ainsi orienter la stratégie thérapeutique post-opératoire et mieux évaluer les résultats des essais thérapeutiques.

Ref. : 15ème conférence internationale d’oncologie digestive, 9-11 octobre 2008, Arcachon, France.

Résection d’un cancer de la vésicule biliaire avec métastase hépatique après chimiothérapie néoadjuvante à base de Gemcitabine
Pr Larbi Abid, Professeur à la Faculté de Médecine d'Alger.

L’équipe chirurgicale du département de chirurgie hépato-bilio-pancréatique de l’hôpital universitaire de Kobe au Japon, a traité par chimiothérapie à base de Gemcitabine (12 cures) un patient de 69 ans présentant un cancer de la vésicule biliaire avec métastase hépatique sur le segment VIII, sans autres localisations métastatiques.

Après un bilan radiologique et un dosage de l’ACE (avant et après les cures de chimiothérapie) qui a nettement régressé, le patient a été opéré et a bénéficié d’une exérèse de la lésion primitive ainsi que de la métastase  hépatique.
L’examen histologique des pièces opératoires a retrouvé des cellules néoplasiques au niveau de la vésicule biliaire. Par contre au niveau du foyer hépatique, seules des lésions de fibrose sans cellules malignes ont été retrouvées.
La chimiothérapie, toujours à base de Gemcitabine a été reprise en post-opératoire, en adjuvant et 22 mois après l’acte opératoire, il n’existe aucun signe de récurrence.

 H. Morimoto et son équipe conclue que la Gemcitabine est efficace chez des patients sélectionnés présentant un cancer de la vésicule biliaire avec métastases hépatiques.
Pour notre part, nous avons utilisé, en préopératoire, la Gemcitabine seule ou associée au Cisplatine chez plusieurs dizaines de patients, présentant soit un cancer de la vésicule biliaire localement avancé (stade 4) soit un cancer de la vésicule biliaire avec métastases hépatiques multiples. Même si nous n’avons pas obtenu de stérilisation de foyer néoplasique, nous avons obtenu une réduction du volume tumoral qui nous a permis de réaliser une exérèse à visée curatrice et dans cette situation, nous réalisons également , en post-opératoire, une chimiothérapie adjuvante (6 cures) à base de Gemcitabine et Cisplatine.

Ref. : Morimoto H , Ajiki T. , Fujita T., Mastsumoto T. , Mita Y. , Matsumoto I et col .Resection of gallbladder cancer with heptic metastasis after chemotherapy with gemcitabine. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2008 ; 15(6) :655-8.

Second-look systématique à 1 an chez les patients à haut risque de développer une carcinose péritonéale d’origine colorectale
Pr Larbi Abid, Professeur à la Faculté de Médecine d'Alger.

Le Pr. Dominique Elias, chef du département de chirurgie générale carcinologique de l’IGR (France) a réalisé, de 1999 à 2006, chez 29 patients à haut risque de développer une carcinose péritonéale (CP) , un second look en moyenne 13 mois après l’exérèse de la tumeur primitive .
Par patients à haut risque de CP, l’auteur entend les patients qui avaient une CP minime réséquée en totalité lors de la 1ère intervention, les patients qui présentaient des métastases ovariennes et ceux ayant une tumeur perforée.

Lors du second look, le Pr. D. Elias a retrouvé et traité une CP chez 10 sur 16 patients qui présentaient initialement une CP, chez 3 sur 9 patients qui présentaient  une tumeur perforée et chez 3 sur 4 patients qui présentaient  des métastases ovariennes.
Sur la base de ces résultats l’auteur conclue que cette nouvelle approche est bénéfique pour les patients présentant une CP minime ou des métastases ovariennes synchrones du primitif et propose la réalisation d’une étude prospective multicentrique pour confirmer ou infirmer ces résultats.

Pour notre part, nous pensons que cette étude est également un argument pour réaliser une chimiohyperthermie intrapéritonéale précoce (CHIP) ou une chimiothérapie intrapéritonéale péri-opératoire précoce (CIPPI), à la fin de l’intervention initiale d’exérèse du primitif, à titre préventif, chez tous les malades à haut risque. En effet pourquoi attendre un an pour revenir et constater l’apparition d’une CP avec le risque qu’elle ne puisse pas être traitée à visée curative.
C’est la conduite que nous avons adoptée dans le service depuis une dizaine d’année où nous avons réalisé une CIPPI chez 35 patients présentant un cancer colique à haut risque de CP avec une morbi-mortalité pratiquement identique à celle des patients non traités par CIPPI.
 
Ref. 15ème conférence internationale d’oncologie digestive, Arcachon, France 9-11 octobre 2008.

Prévention du risque de développement d’un cancer du sein

Auteur : D'après Lynn C. Hartmann. Breast  Cancer Symposium – Washington septembre 2008
Rédacteur : B. CUTULI - Clinique de Courlancy - Reims

L’auteur a fait une analyse des différents « modèles de risque » existants et tout spécifiquement le modèle de Gail. Celui-ci, développé en 1989, permet une prédiction du risque de développement du cancer du sein à long terme. Il inclut l’âge, l’âge des premières règles, l’âge à la première grossesse, l’histoire familiale de cancer du sein, les antécédents de biopsie mammaire avec ou sans atypie.

La présence d’atypie sur les biopsies, semble prédire le risque de façon particulièrement précise, avec un risque relatif (RR) estimé entre 3 et 5 par rapport à la population générale.
A partir d’une série de 331 patients avec atypies à la biopsie, les auteurs ont évalué le degré d’involution lobulaire de l’unité ducto-lobulaire. Ce paramètre semble le plus prédictif du risque de développement ultérieur de cancer du sein ; en effet quand l’involution lobulaire (physiologique par rapport à l’âge) est absente ou présente de façon incomplète, le RR augmente, surtout en cas d’association avec une hyperplasie atypique, a un âge de 55 ans et plus, et en cas d’antécédents familiaux. Il semble donc un paramètre prédictif particulièrement intéressant à évaluer afin de préciser au mieux le risque individuel ultérieur de développer un cancer mammaire.

La radiothérapie dans le cancer du sein

Auteur : D’après LJ. Solin. Breast  Cancer Symposium – Washington septembre 2008
Rédacteur : B. CUTULI - Clinique de Courlancy - Reims

Larry Solin a fait une revue exhaustive des facteurs de risque de rechute locale (RL) après traitement conservateur. Il a tout d’abord rappelé que l’irradiation (RT) après chirurgie conservatrice réduit à 10 ans le taux de RL de 70 % d’après la méta-analyse d’Oxford de 2005 (de 32% à 10,3%, p<0,00001). Cela apporte également à 15 ans une diminution de 5,4 % de la mortalité (de 35,9 % à 30,5 %, p<0.0002). Cela peut se traduire que éviter 4 RL permet de sauver à terme une patiente (ratio 4 :1).
Les facteurs de risque de RL sont divisés en ceux correspondant à la patiente, à la tumeur et au traitement.
Dans la première catégorie, l’âge jeune (<35 ou <40 ans) est le plus important.
Certaines études montrent également que le mode de détection (clinique versus mammographique) augmente le risque de RL.
Parmi les facteurs liés à la tumeur, le plus important reste la qualité d’exérèse, malgré l’hétérogénéité de ses définitions dans les différentes séries. (Parfois exprimée en millimètres de marge saine, parfois simplement définie comme complète, « proche » ou positive sans autre précision).
La composante in situ étendue est un autre facteur de risque de RL, mais qui semble disparaître en cas d’exérèse lésionnelle complète. Les autres facteurs tels que la négativité des récepteurs hormonaux, la taille tumorale (ex : T2 versus T1), et l’envahissement ganglionnaire axillaire semblent également aggraver le risque de RL, mais de façon inconstante dans les différentes études ;

Parmi les facteurs liés au traitement, l’utilisation du Boost (surimpression) a clairement montré une réduction significative du risque de RL, en particulier dans l’essai EORTC qui a inclut 5318 patientes. Cet essai a confirmé un bénéfice pour toutes les catégories de patientes, y compris celles de 60 ans et plus. Bien entendu, le gain absolu est corrélé au niveau de risque initial, et donc bien plus important chez les femmes de moins de 40 ans.
Larry Solin a ensuite insisté sur l’amélioration progressive des résultats du traitement conservateur au fil du temps. Il a cité une première étude ayant inclus 937 patientes de 1977 à 1990, avec un taux annuel de RL légèrement supérieur à 1%, puis une autre avec 867 patientes traitées de 1984 à 2000, avec un taux de RL cette fois inférieur à 1%.

Il a enfin cité une troisième étude ayant inclus 604 patientes traitées de 1980 à 1996, où l’on voit clairement que les taux de RL à 12 ans sont passés de 21% entre 1908 et 1985 à 12% entre 1986 à 1996.
Cela s’explique par des améliorations diagnostiques et thérapeutiques au cours du temps.
Larry Solin a ensuite cité 3 autres études : le NSABP B-21 qui confirme que l’adjonction du Tamoxifène à la RT réduit le risque de RL à 8 ans (de 9,3% à 2,3%), l’étude de Boston qui confirme l’absence de différence des taux de RL en fonction de la séquence thérapeutique chimiothérapie-RT ou vice versa, et enfin, une expérience de son propre service où l’utilisation de l’IRM n’a pas modifié les taux de RL.
Il a conclu son exposé en citant des nouveaux facteurs biologiques (Bcl2, CK 19, Cox 2) qui ont été retrouvés par certains auteurs comme significatifs, mais qui nécessitent des études complémentaires.

Nouveautés et scoops sur les traitements antiangiogéniques dans le cancer du sein

Auteur : D’après GW Sledge. (Breast  Cancer Symposium – Washington septembre 2008)
Rédacteur : F. PENAULT-LLORCA - Clermont Ferrand - CAC Jean Perrin

Que nous ont appris les essais de phase III avec le bevacizumab ?
Le bevacizumab serait plus efficace en première ligne et sur les tumeurs RE+ (en association avec la capécitabine en deuxième ligne) 
AVF 2119 : Capecitabine + /- bevacizumab en deuxième ligne

• Les thérapeutiques antiangiogéniques ne marcheraient pas chez les patients lourdement prétraités (mécanismes de résistance déjà en place)
•  Effet délétère de l’association capecitabine bevacizumab ?
• Par contre dans cette étude les tumeurs RH+ répondent beaucoup mieux que les tumeurs RH- => changement d’indications des antiangiogéniques dans le sein ? les essais récents ont été bâtis pour des tumeurs RH-

Seuls facteurs prédictifs de réponse : la survenue d’effets secondaires à type HTA de grade III et la présence de polymorphismes de VEGF (et pas de VEGFR)
E2100 (TAXOL+/- bevacizumab, HER2-) et AVADO (taxotère +/- bevacizumab)
- Efficacité des traitements antiangiogéniques en première ligne
- Apparemment ni effet dose du bevacizumab et de la chimiothérapie, ni durée de la CT.
- Dans E2100 une HTA de grade 3/4 est associée à une meilleure SG
- Certains polymorphismes de VEGF (2578AA et 1154AA) seraient associés à une meilleure SG et à la survenue de toxicités spécifiques dans E2100 (P=0.023 et 0.001 respectivement). Leur présence entraine des taux d’expression plus faibles de VEGF.
Questions pour lesquelles on aura bientôt des réponses

• Impact du bevacizumab chez les HER2+ en association au trastuzumab en première ligne métastatique (BETH).
• Impact du bevacizumab sur la maladie micrométastatique et impact de la durée du traitement en adjuvant. (E5103) HER2- (N+ et N- de haut risque) AC-T seul ou associé au Bevacizumab ou en séquentiel (sur un an). Pourquoi l’association anti-VEGF chimiothérapie est plus active que les médicaments utilisés seuls (Bob Kerbel)
• Contrairement à l’idée reçue que les antiangiogéniques potentialiseraient la chimiothérapie via une normalisation de la néovascularisation., les données récentes sont en fait en faveur d’une autre hypothèse : la chimiothérapie induirait des dommages majeurs sur la néovascularisation ce qui potentialiserait l’effet des traitements antiangiogéniques.

L’application thérapeutique de l’identification de la surexpression du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) dans les cancers colorectaux localement évolués et/ou métastatiques

Docteur OUKKAL Mohammed
Service d’Oncologie Médicale - EHS Centre Pierre et Marie Curie d’Alger

Mots clés : Cancer colorectal évolué et/ou métastatique - Bevacizumab - VEGF -  Oxaliplatine – Immunohistochimie.

La recherche fondamentale a permis l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques impliquées dans la prolifération et l’angiogenèse tumorale ce qui a entraîné le développement de plusieurs molécules thérapeutiques. Deux molécules sont actuellement validés dans les cancers colorectaux métastatiques, le Cetuximab un anti EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) et le Bevacizumab un anti VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).

Dans une étude réalisée au CPMC par le docteur Oukkal, une évaluation de l’association d’une chimiothérapie à base de 5 Fluorouracil et d’Oxaliplatine (protocole FOLFOX7) à un anti VEGF le Bevacizumab chez des patients atteints de cancers colorectaux évolués et/ou métastatiques, a été faite (dans le cadre d’un travail de thèse de DESM).
Les objectifs de l’étude étaient l’évaluation des réponses thérapeutiques, la tolérance, la survie sans progression, la survie globale et l’expression  du VEGF intra tumoral étudiée par immunohistochimie.

47 patients ont été inclus dans cette étude durant la période allant du 05 Avril 2005 au 13 Juin 2007 (28 hommes et 19 femmes). L’évaluation après 6 cures de traitement a retrouvé un taux de réponses objectives de 67,3% et un contrôle tumoral de 76% ; une médiane de survie sans progression calculée selon la courbe de Kaplan Meier de 12 mois (9,3 - 14,6 mois) et une médiane de survie globale de 18 mois (9 - 26,9 mois).

La tolérance du protocole était acceptable concernant la toxicité liée à la chimiothérapie et celle liée au Bevacizumab.
L’étude immunohistochimique réalisée sur les blocs des pièces opératoires des patients inclus dans l’étude retrouve une expression du VEGF chez la majorité des patients (86,95%). Le degré d’expression est coté de 0 à 3 et sont répartis comme suit : 13% (0), 17,4% (1+), 23,9% (2+) et 45,7% (3+). Une corrélation entre le degré d’expression du VEGF, les taux de réponses et la survie a pu être mise en évidence sans toutefois qu’elle soit significative en terme de survie.

L’auteur de ce travail conclue que :

• L’association Bevacizumab plus Folfox7 est efficace et bien tolérée en 1ère ligne de traitement des cancers colorectaux localement évolués et/ou métastatiques.
• Le fait que les cancers colorectaux expriment en majorité (87%) et l’absence de corrélation évidente entre l’expression du VEGF et la réponse au Bevacizumab ne plaident pas pour la recherche en routine de l’expression du VEGF pour poser l’indication d’un traitement par le Bevacizumab.

L’excès pondéral augmente le risque de survenue de beaucoup de cancers

L’excès pondéral est reconnu comme facteur de risque de survenue de cancers .Une nouvelle étude quantifie ce risque.  A. Rehanan et col. (1) de l’université de Manchester en GB, ont réalisé une méta-analyse de 141 articles, incluant 282137 cas de cancers. A partir des données de ces séries, ils ont calculés l’effet d’un gain de poids de 5kg/ m2 au BMI. Pour un BMI moyen de 23 kg/ m2, un tel gain se traduit par un surplus pondéral de 15 kg chez l’homme et de 13 kg chez la femme.

Cet excès pondéral double le risque de survenue d’un adénocarcinome oesophagien dans les 2 sexes (risque relatif [RR] 1.52, P <.0001).Chez la femme, il double également le risque de survenue d’un cancer de l’endomètre (RR, 1.59; P < .0001) et d’un cancer de la vésicule biliaire (RR, 1.59; P = .04) et augmente d’un tiers le risque pour un cancer du rein (RR, 1.34; P < .0001). Chez l’homme, il augmente le risque pour le cancer de la thyroïde, (RR, 1.33; P = .02), le cancer du colon (RR, 1.24; P < .0001), et le cancer rénal (RR, 1.24; P < .0001).
Cet excès de poids augmente également le risque de survenue d’autres cancers, même si le risque est moindre : cancer du rectum et mélanome malin chez l’homme ; cancers du sein, du pancréas, de la thyroïde et du colon chez la femme ; leucémie, myélome multiple et lymphome non hodgkinien dans les 2 sexes.

Cette étude qui confirme plusieurs études réalisées précédemment, montre la nécessité de combattre  cette épidémie d’obésité afin de diminuer l’incidence des cancers.

Les mécanismes biologiques pour expliquer le lien entre obésité et cancer ne sont pas complètement élucidés mais 3 systèmes hormonaux sont fortement incriminés : l’axe insuline et insuline like growth factor (IGF), les hormones stéroïdes et les adipokines. D’autres mécanismes sont également incriminés comme l’inflammation locale, l’aggravation du reflux gastro-oesophagien chez les obèses pour le cancer de l’œsophage, le stress oxydatif, l’altération de la réponse immunitaire etc.

1- Andrew Renehan et col. Lancet. 2008; 1371: 536-537, 569-578.

La mortalité & l’incidence du cancer diminuent aux USA

Les décès par cancer ont diminué de 18.4% chez l’homme et de 10.5 % chez la femme durant les années 90 aux Etats Unis, selon la Société Américaine de Cancérologie (ASC). Le taux de décès par cancer a chuté de 1 % entre 2004 et 2005 moins qu’entre 2002 et 2004 où  la chute était de 2 %. Néanmoins en 2005, il y a eu 559 312 décès par cancer contre 553 888 en 2004. Selon les épidémiologistes de l’ASC, cette légère élévation du nombre de décès en 2005, mise sur le compte de l’âge de la population, n’influe en rien sur la courbe descendante de la mortalité par cancer.

L’incidence du cancer du poumon est en baisse chez l’homme et en plateau chez la femme après une phase de croissance. L’incidence du cancer colorectal est également en diminution dans les 2 sexes entre 1998 et 2004. De plus chez la femme, l’incidence du cancer du sein diminue de 3,5 % par an entre 2001 et 2004 en rapport avec la chute de l’utilisation de l’hormonothérapie substitutive chez la femme ménopausée et au dépistage par mammographie.
Les principales localisations néoplasiques sont représentées par le cancer de la prostate chez l’homme (25% de l’ensemble des cancers), le cancer du sein chez la femme (26 % des cancers), les cancers des bronches et du recto-colon pour les 2 sexes. La mortalité pour ces principales localisations est en nette diminution, à l’exception du cancer des bronches chez la femme où après une élévation de 0,2 % entre 1995 et 2004, la courbe est actuellement en plateau. Il est à noter que le cancer du poumon devient la 1ère cause de  décès par cancer chez la femme (26% de l’ensemble des décès par cancer en 2008).

Cependant lorsque l’on tient compte de l’âge, cette prépondérance du cancer du poumon ne se retrouve que chez les femmes de plus de 60 ans. Entre 20 et 59 ans, le cancer du sein continue à être la 1ère cause de décès par cancer et avant 20 ans, c’est la leucémie qui vient en première position, comme c’est le cas d’ailleurs chez l’homme avant 40 ans. Après cet âge, chez l’homme, le cancer du poumon redevient la 1ère cause de décès par cancer.

1- CA Cancer J Clin. Published online February 20, 2008.

Les allergies protégeraient contre le cancer du pancréas

Avoir des antécédents d’allergie ou de rhume des foins offrirait une protection contre le risque de décès par cancer du pancréas selon une étude publiée sur the International Journal of Cancer. Ayelet Eppel et ses collaborateurs du Mt. Sinai Hospital (Toronto, Ontario, Canada) ont analysé l’association entre les antécédents d’allergie ou d’asthme et le risque de cancer du pancréas à partir du registre du cancer de l’Ontario .Les sujets contrôle ont été recrutés à partir des familles des personnes atteintes de cancer colorectal. Ainsi 276 cancers du pancréas et 378 sujets contrôle ont été étudiés. Les auteurs ont constatés une réduction du risque de cancer du pancréas de 57% en cas d’antécédents d’allergie ou de rhume des foins. La réduction du risque est plus élevée chez l’homme que chez la femme mais il n’existe pas d’association entre des antécédents d’asthme et le cancer du pancréas. Cette notion aide à comprendre l’importance des mécanismes biologiques à l’origine du développement du cancer du pancréas en particulier du système immunitaire qui a déjà été incriminé dans d’autres cancers.

(Source : International Journal of Cancer, December 2007)

Les gènes du cancer du sein augmentent également le risque de cancer chez l’homme

Les hommes dont les mères, sœurs ou filles ont un test positif vis-à-vis des gènes BRCA1 et BRCA2 peuvent également posséder la mutation génique et avoir ainsi un risque plus élevé de développer un cancer. La plupart de ces hommes ignorent ce risque selon les chercheurs (Mary B. Daly et col.) du Fox Chase Cancer Center de Philadelphie. Les hommes ayant une mutation sur les gènes BRCA1 et BRCA2 ont un risque de 14% de développer un cancer de la prostate et de 6 % de développer un cancer du sein. Cette étude a été présentée au dernier San Antonio Breast Cancer Symposium qui a eu lieu en décembre 2007.

Chute de la mortalité par cancer chez l’enfant aux USA

Entre 1990 et 2004 le taux de mortalité par cancer chez l’enfant a chuté de 34,2% à 27,3 % aux USA. Cette réduction globale de la mortalité par cancer est en fait variable selon les régions, les races et les ethnies. Les chercheurs des Centers for Disease Control and Prevention notent que les causes principales de mortalité par cancer sont les leucémies, les tumeurs du cerveau et du système nerveux, chacune représentant environ 25 % des décès. La diminution annuelle de la mortalité durant la période d’étude est plus élevé pour les leucémies que pour les tumeurs du cerveau et du système nerveux (3% versus 1%). L’analyse selon l’origine raciale montre que la chute de la mortalité est plus élevée chez les amérindiens et les natifs de l’Alaska (chute de 2%) que chez les noirs et insulaires de l’Asie/Pacifique (chute de 1,6%). Selon l’ethnie, la baisse de la mortalité n’est que de 1% chez les hispaniques alors qu’elle est de 1,6 % chez les non hispaniques. Enfin selon l’origine géographique, on note une réduction annuelle de la mortalité de 1,4 % dans l’ouest et de 2,1 % dans le Midwest. Cette tendance à la baisse de la mortalité durant la période 1990-2004 est mise selon les auteurs sur le compte d’une meilleure prise en charge thérapeutique.

(Source: Morbidity and Mortality Weekly Report, December 6, 2007)

Mise au point d’une nouvelle technique de visualisation des cellules tumorales
Pr Larbi Abid, Professeur à la Faculté de Médecine d'Alger.

Des équipes Nord-Américaines ont mis au point une technique de visualisation des tumeurs grâce à une molécule extraite du venin de scorpion. La chlorotoxine a la particularité de se fixer sur les cellules cancéreuses et non sur les tissus sains adjacents.

Sur modèle animal, les chercheurs ont pu délimiter des glioblastomes, des médulloblastomes, des adénocarcinomes de la prostate et des sarcomes des tissus environnants. De même, des amas cellulaires infra-millimétriques de près de 100 cellules tumorales ont pu être détectés dans les voies lymphatiques.

Cette technique, 500 fois plus sensible que l’IRM, devrait faciliter la tâche des chirurgiens pour la détection précise des lésions tumorales permettant une exérèse tumorale complète réellement R0. (Source : Cancer Research ,67 July 15, 2007).

Une nouvelle classification TNM des cancers bronchiques non à petites cellules
Pr Larbi Abid, Professeur à la Faculté de Médecine d'Alger.

Lors de la 12ème conférence mondiale sur le cancer du poumon qui s’est tenue du 2 au 6 septembre 2007 à Séoul (Corée du Sud), l’IASLC a proposée à l’AJCC et à l’UICC, une révision de la classification TNM dont la dernière modification (la sixième) remonte à 1997. Pour rappel, la classification TNM permet :

• d’uniformiser la description de la maladie,
• la comparaison des résultats des études cliniques,
• de guider la stratégie thérapeutique qui dépend principalement du stade de la maladie.

Les principales modifications concernent le T :

• les tumeurs T1 sont subdivisés en T1a (<2cm) et T1b (de > 2cm à < 3 cm) ;
• les tumeurs T2 sont subdivisés en T2a (de > 3cm à < 5 cm) et T2b (de > 5cm à < 7 cm) ;
• les tumeurs T3 sont celles supérieures à 7 cm ainsi que les nodules situés au sein du même lobe que la tumeur primitive (qui étaient classés T4) ;
• les tumeurs classées actuellement M1 en raison de nodules secondaires situés dans le poumon homolatéral à la lésion redeviennent T4.
• L’atteinte pleurale actuellement classée T4 deviendra une localisation métastatique : M1a (M1a et M1b selon l’absence ou non d’atteinte secondaire extra-thoracique).

La classification du N demeure par contre inchangée. Cette nouvelle classification devrait être adoptée au début de l’année 2009.

Les vitamines C et D réduisent le risque de développer certains cancers
Pr Larbi Abid, Professeur à la Faculté de Médecine d'Alger.

Selon les docteurs Philippe Autier de l'Agence internationale de recherche sur le cancer à Lyon et Sara Gandini de l'Institut européen du cancer à Milan, les résultats de 18 essais cliniques montrent que prendre des compléments de vitamine D pourrait réduire les risques de mortalité dus à des maladies comme le cancer ou le diabète. Ces résultats vont dans le sens d'études faites précédemment, qui indiquaient que des déficiences en vitamine D étaient liées à une mortalité plus élevée par cancer, maladies cardio-vasculaires et diabète, responsables de 60% à 70% des décès dans les pays riches. La vitamine D, qui est synthétisée par la peau sous l'effet de l'exposition au soleil, pourrait neutraliser des mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses prolifèrent ou doper le système immunitaire. La réduction du risque concerne les cancers de la prostate, du sein et colorectal. Par ailleurs, une autre étude publiée dans l’American Journal of Clinical Nutrition révélait qu'une combinaison de suppléments de vitamine D et de calcium réduisait les risques de tous les cancers chez les femmes post-ménopausées.

Pour ce qui est de la vitamine C, une équipe de l'Université Johns Hopkins à Baltimore (Maryland, est), a montré que la vitamine C et d'autres antioxydants empêchent apparemment le développement de certaines tumeurs cancéreuses en neutralisant une protéine, dite HIF-1. Des cancers à progression rapide comme celui du foie consomment tellement d'énergie qu'ils brûlent tout l'oxygène disponible autour d'eux faisant qu'ils dépendent absolument d'une protéine dite HIF-1 (facteurs induits par l'hypoxie) pour leur survie. Cette protéine, découverte il y a une dizaine d'années par des chercheurs américains, compense la diminution d'oxygène disponible dans les cellules. Mais elle ne peut pas fonctionner sans des radicaux libres, parties instables et très réactives d'une molécule. Les antioxydants comme la vitamine C détruisent ces radicaux libres et neutralisent l'HIF-1 bloquant le développement de la tumeur cancéreuse.

Gemcitabine en adjuvant dans le cancer du pancréas
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

L'étude de phase III de P. Neuhaus (CONKO-001, ASCO 2005 [1]) comparait chez 368 patients (ayant eu une exérèse chirurgicale R0 ou R1) avec un adénocarcinome pancréatique une chimiothérapie adjuvante par gemcitabine (6 cycles à la dose de 1g/m² en 30 min à J1, J8 et J15) versus une simple surveillance.

Les analyses préliminaires avaient montré quel que soit le statut des marges de résection et l'envahissement ganglionnaire une augmentation de la médiane de survie sans récidive dans le bras gemcitabine (14,2 mois dans le bras gemcitabine versus 7,5 mois dans le bras surveillance ; p < 0,001)
Dans le JAMA de janvier 2007 [2], les résultats en termes de survie sont mitigés que l'on soit en situation R0 ou R 1 mais le bénéfice apporté par la gemcitabine en termes de survie sans récidive se confirme (13,4 mois versus 6,9 mois dans le bras surveillance ; p < 0,001) et ce quel que soit le sous-groupe considéré (R0, R1, N0, N1, T1-2, T3-4).

La médiane de survie sans récidive est plus longue dans le sous-groupe R1 que dans le sous-groupe R0 dans le bras gemcitabine probablement en raison d'un nombre non négligeable de R1 dans le bras R0 et du fait de l'absence de relecture du statut des marges (la fréquence des marges chirurgicales envahies varie entre 20% et 50% selon les séries chirurgicales publiées).

Sur l'ensemble de la population étudiée, après analyse en intention de traiter, il n'y a pas de différence significative entre les bras gemcitabine versus surveillance (22,1 mois versus 20,2 mois ; p=0,06).
En attendant les résultats de l'essai ESPAC-3 (FUFOL versus Gemcitabine) et des associations chimioradiothérapie concomitante (après résection R1), la gemcitabine en adjuvant reste la drogue incontournable et probablement le "Gold standard" (avec dans cette étude un gain de plus de 6 mois en termes de survie sans récidive et de 2 mois en termes de survie globale) ;

[1] Neuhaus P, Oettle H, Post S et al. A randomised, prospective, multicenter, phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs. observation in patients with resected pancreatic cancer. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2005; 23(16_suppl) : LBA4013.
[2] Oettle H, Post S, Neuhaus P et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA. 2007 Jan 17; 297(3) : 267-77.

L'optimisation de la radiothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules modifie les concepts actuels en cancérologie thoracique
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

La radiothérapie est l'une des thérapeutiques majeures en oncologie thoracique : aux côtés de la chirurgie, traitement des tumeurs bronchiques de stade précoce, et de la chimiothérapie, utilisée en situation néo-adjuvante, adjuvante ou métastatique, la radiothérapie est, en association à la chimiothérapie, le traitement standard des cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés non ré-sécables (stade IIIB). Ses modalités actuelles intègrent les techniques de conformation et une association concomitante à la chimiothérapie, mais plusieurs études en cours évaluent l'intérêt de séquences thérapeutiques multimodales faisant intervenir une chimiothérapie d'induction ou de consolidation avant ou après la phase de chimio-radiothérapie. De même, le type et la dose optimale de la chimiothérapie (radio-potentialisatrice ou cytotoxique) font l'objet de plusieurs études en cours.

L'optimisation de la radiothérapie est dès aujourd'hui possible : l'hyper-fractionnement a démontré un bénéfice de survie grâce à une amélioration du contrôle local, mais impose des contraintes organisationnelles souvent limitantes ; l'escalade des doses à plus de 70 Gy a également montré sa faisabilité et son efficacité, et doit être encouragée. L'association aux agents cytotoxiques radio-sensibilisants de nouvelle génération, comme la gemcitabine, semble intéressante, mais nécessite une adaptation des doses délivrées.

Demain, de nouvelles techniques d'irradiation seront utilisées en routine: l'asservissement respiratoire, la modulation d'intensité dans certains cas, la tomothérapie, qui pourraient permettre un niveau encore supérieur d'escalade de dose et une meilleure focalisation de la balistique ; l'irradiation stéréotaxique et la protonthérapie, actuellement peu disponibles, autoriseront la délivrance de doses élevées en un faible nombre de séances, et seront potentiellement indiquées en traitement exclusif des tumeurs bronchiques de stade précoce.

Ces développements font de la radiothérapie l'une des thérapeutiques les plus prometteuses en oncologie thoracique, au point de remettre en cause la stratégie thérapeutique globale des cancers bronchiques non à petites cellules, principalement basée sur la résection chirurgicale. Ainsi, les résultats récents des essais EORTC 08941 et Intergroup 0139, comparant chirurgie et radiothérapie après traitement d'induction (chimiothérapie ou chimio-radiothérapie), ont montré une survie similaire entre les deux approches, et une mortalité toxique en outre supérieure après chirurgie, notamment en cas de pneumonectomie.
La place de la résection serait alors restreinte aux patients montrant un downstaging médiastinal suffisant après traitement d'induction.

Dans l'attente de leurs résultats matures, ces deux études ouvrent des perspectives nouvelles en oncologie thoracique.

Après brca2 voici palb2, un nouveau gène associé à sa prédisposition cancer du sein !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Il s'agit du gène PALB2, codant pour une protéine qui interagit avec la protéine codée par BRCA2, gène déjà connu pour prédisposer aux cancers du sein et de l'ovaire.
L'étude finlandaise a évalué 113 familles du nord de la Finlande présentant un risque héréditaire de cancers du sein non liés à BRCA1 ou BRCA2.

Les chercheurs ont retrouvé la même mutation dans PALB2 chez trois familles, soit dans 2,7% des cas, versus seulement six personnes sur 2.501 contrôles (0,2%).
Le Dr Hannele Erkko de l'université d'Oulu et ses collègues ont recherché la mutation chez 1.918 patientes atteintes d'un cancer du sein sporadique et l'ont retrouvée dans 0,9% des cas, dont 50% s'est avérées présenter un risque familial qui n'avait pas été établi auparavant.
Ainsi, dans la population finlandaise, les chercheurs estiment que cette mutation serait responsable d'environ 1% des cancers du sein, avec un risque multiplié par 4.

Dans une seconde étude, britannique cette fois et publiée dans la revue "Nature Genetics", le Dr Nazneen Rahman de l'Institute of Cancer Research à Sutton et ses collègues ont évalué 923 personnes atteintes d'un cancer du sein d'origine familiale et ont découvert des mutations chez 10 d'entre elles.
Cinq mutations différentes, distinctes de la mutation finlandaise, ont été ainsi retrouvées, celles-ci étant associées à une multiplication par 2,3 du risque de cancer du sein. /ajr

Nature, Genetics, février 2007

Nouveautés 2006 à l'ASCO 2006 dans les cancers gastro-intestinaux
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Focus sur le cancer de l'œsophage et de l'estomac

• C'est sûrement l'étude de phase III du CALGB 9781 qui restera l'un des temps forts de ce congrès dans les cancers de l'œsophage. Cette étude s'est intéressée au traitement des cancers de l'œsophage localisés et a randomisé 56 patients (taux d'inclusion trop faible) après un screening de 500 patients pour un traitement soit par chirurgie seule soit par un traitement néo-adjuvant par une radio chimiothérapie (cisplatine 100 mg/m² et 5-FU 1000 mg/m²/jour J1 à J5 semaine 1 et 5 et radiothérapie 50,5 Gy ;1,8 Gy sur 5 à 6 semaines) suivi d'une chirurgie.
  Après un suivi médian de 6 ans, la survie médiane est de 4,5 ans versus 1,8 ans en faveur du traitement trimodal (p=0,02).
  Cette étude suggère qu'un traitement néo-adjuvant par radio chimiothérapie dans les cancers de l'œsophage peut être intéressant en pondérant le discours du fait d'un faible nombre de l’effectif et de la difficulté à inclure des malades.



• Dans les cancers œsogastriques avancés, une première étude de phase III a comparé un schéma de chimiothérapie de type 5-FU/cisplatine (le cisplatine étant un standard dans les cancers gastriques avancés) à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine.
  220 patients ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie à base de 5-FU + cisplatine (FLP) ou 5-FU + oxaliplatine (FLO). Le taux de réponse dans le bras FLO était supérieur au bras FLP avec 34% versus 27% de réponse. Le temps médian à progression était aussi augmenté dans le bras FLO (FLO : 5,7 mois versus FLP : 3,8 mois ; p=0,0019). Il y a moins de neurotoxicité pour le bras FLP et de fatigue, de nausée, de leucopénie et de problèmes rénaux avec le bras FLO. l'oxaliplatine dans les cancers gastriques est donc une drogue non négligeable et pourrait être associée à des thérapies ciblées.



• l’étude REAL 2 : a randomisé 1.002 patients issus de 61 centres et a comparé l'utilisation du schéma ECF (épirubicine, cisplatine, 5-FU) à des schémas utilisant soit l'oxaliplatine à la place du cisplatine ou la capécitabine en remplacement du 5-FU dans le cadre d'une étude de non infériorité pour des cancers œsogastriques avancés. Après un suivi médian de 17,1 mois, il n'y avait pas de différences en termes de taux de réponse ou de survie. Les taux de survie à 1 an étaient d'environ 40%, avec des médianes de survie entre 9 mois et 11 mois pour les différents régimes. L'oxaliplatine une fois de plus semble être un sel de platine efficace et mieux toléré que le cisplatine dans les cancers oesogastriques avancés avec la possibilité de schémas utilisant les fluoropyrimidines orales.



• Les thérapeutiques ciblées antiangiogéniques ont aussi été à l'honneur avec l'Avastin (bévacizumab) dans les cancers œsogastriques ; un essai de phase II a inclus 47 patients avec des cancers œsogastriques non traités et proposé un schéma associant cisplatine (30 mg/m²/semaine), irinotécan (65 mg/m²/semaine) et bévacizumab (15 mg/kg/3 semaines). Après un suivi de 9 mois, le temps à progression était de 9,9 mois, le taux de réponse de 66,7% et la médiane de survie de 12,6 mois. En termes de toxicité, il y a eu 2 perforations et 1 saignement digestif haut alors que 35 patients sur les 47 avaient une tumeur en place. Cette triple association semble active dans les cancers œsogastriques avec des toxicités acceptables.

Focus sur les cancers du pancréas

Peu de nouveautés dans cette pathologie au pronostic toujours aussi sombre ; la gemcitabine restant le dénominateur commun de la plupart des combinaisons de chimiothérapie utilisées.

• Une étude qui poolait (mini-métanalyse) des données de deux études randomisées : comparant la Gemcitabine à la Gemcitabine associée à un sel de platine (oxaliplatine ou cisplatine) en situation métastatique avaient montré une efficacité supérieure en termes de taux de réponse et de progression sans rechute pour la combinaison. Sur les 503 patients évaluables, 252 ont été traités par la combinaison et 251 avec la Gemcitabine (GEM) seule. Cette étude montre que la combinaison GEM + sel de platine est supérieure à la GEM en termes de survie sans progression (HR=1,34 ; IC 95% : 1,11-1,63, p=0,0030, médiane de 5,5 mois versus 3,5 mois) et en survie globale (HR=1,23 ; IC 95% : 1,02-1,49, p=0,031, médiane de 8,3 mois versus 6,7 mois). De plus, les patients ayant un performans status 0 ont un gain supérieur de la combinaison.



• Dans les cancers localement avancés, deux études ont été présentées sur le rôle de la Gemcitabine. La première étude française présentée par B Chauffert était une phase III comparant la radio chimiothérapie avec du 5-FU et du cisplatine suivi par la Gemcitabine à la Gemcitabine seule dans les cancers du pancréas localement avancés non métastatiques. Cette étude a randomisé 59 patients dans le bras radio chimiothérapie et 60 patients dans le bras GEM seule entre 03/2000 et 07/2005. La radio chimiothérapie consistait en une RTCT (60 Gy en 6 semaines, 2 Gy/fraction, en concomitant à du 5-FU 300 mg/m²/24h en continu du J1 à J5 hebdomadaire, et du cisplatine 20 mg/m²/jour du J1 à J5, les semaines 1 et 5). Un traitement de maintenance par Gemcitabine suivait le traitement d'induction. Le bras chimiothérapie exclusive comportait de la Gemcitabine seule (1000 mg/m² hebdomadaire, 7 semaines sur 8). Le suivi médian était de 16 mois. La médiane de survie est de 8,4 mois dans le bras RTCT et 14,3 mois dans le bras GEM (p=0,014), avec une survie à 6 mois et 1 an de 78 et 24% pour la RTCT et 82% et 51% pour la GEM. L'étude a été stoppée à cause d'un taux d'inclusion des patients trop lent. Une des explications de cette différence de survie est peut-être un régime de RTCT trop toxique qui ne permet pas une administration d'une dose correcte de GEM en traitement de maintenance. Dans cette étude les auteurs ont montré que la dose de Gemcitabine administrée en maintenance était supérieure dans le bras GEM par rapport au bras RTCT à cause de la toxicité de la RTCT. Cette étude permet de ne pas recommander la RTCT à base de 5-FU + platine dans les cancers du pancréas localement avancés et nécessite des études complémentaires sur les meilleurs schémas de RTCT et sur l'addition de la Gemcitabine à ces séquences thérapeutiques.



• Cancer du pancréas opéré (étude de phase III du RTOG 9704) s’est intéressée à l'addition de la Gemcitabine à la radio chimiothérapie adjuvante postopératoire. Les auteurs ont randomisé 538 patients de stade T1 à T4, N0 ou N1, M0 entre un traitement radiochimiothérapie concomitante avec du 5-FU suivi par une chimiothérapie par Gemcitabine ou 5-FU. Les patients ont été stratifiés selon le statut ganglionnaire, le diamètre de la tumeur (< 3 cm versus > 3 cm), et les marges chirurgicales (négatives ou positives ou inconnues). Cette étude montre un bénéfice de la Gemcitabine avec une survie médiane de 18,8 mois et une survie à 3 ans de 31% pour le bras Gemcitabine versus 16,7 mois et 21% pour le bras 5-FU (p=0,047 ; HR=0,79 ; IC=0,63-0,99). En analyse multivariée, le statut ganglionnaire, la taille de la tumeur et le traitement (HR=0,76 ; p=0,025) sont associés à la survie.
  Le nouveau standard pour le traitement adjuvant des cancers du pancréas (en particulier pour les cancers de la tête du pancréas) est la radio chimiothérapie à base de 5-FU suivie de la Gemcitabine.

• OPTIMOX 2 du groupe GERCOR est une phase II randomisée comparant une chimiothérapie de maintenance ou un arrêt de la chimiothérapie par FOLFOX chez des patients avec des CCR métastatiques. Cette étude est la suite de l'étude OPTIMOX 1 qui avait montré qu'une stratégie de 6 cycles de FOLFOX7 suivis par une chimiothérapie de maintenance par 5-FU et une réintroduction de FOLFOX à la progression était aussi active et mieux tolérée qu'une chimiothérapie à base d'oxaliplatine en continu jusqu'à progression. L'étude OPTIMOX 2 voulait étudier une stratégie d'arrêt complet de la chimiothérapie après 6 cycles de FOLFOX. Cette étude avait été planifiée comme une étude de phase III avec 600 patients prévus. Après les résultats publiés sur le bévacizumab, l'étude a été transformée en étude de phase II avec 200 patients à inclure. Cent quatre-vingt-sept patients ont été inclus entre 02/2004 et 11/2005 et randomisés entre le bras standard (étude OPTIMOX1) ou le bras OPTIMOX 2. Après un suivi médian de 70 semaines, les survies sans progression n'étaient pas statistiquement différentes avec 36 et 28 semaines dans les bras OPTIMOX 1 et OPTIMOX 2 respectivement. La durée médiane sans chimiothérapie du bras OPTIMOX 2 était de 25 semaines (5,7 mois), tandis que les données de survie ne sont pas encore matures.



• "Stop and go" (étude du groupe GISCAD) a comparé une chimiothérapie type "stop and go" (arrêt de la chimiothérapie si réponse et reprise dès l'obtention à la progression) ou continue à base d’irinotécan. Cette étude a randomisé 336 patients. Le taux de réponse et la PFS médiane entre les deux bras étaient similaires (29% versus 35% en taux de réponse ; 8,8 mois versus 7,3 mois). Après un suivi de 27 mois, la survie médiane était de 16,9 versus 17,6 mois respectivement (HR=1,11 ; IC 95% : 0,83-1,48).
  Ces deux études suggèrent que la chimiothérapie intermittente dans les CCR métastatiques est possible. Les prochaines études devront étudier l'impact des thérapies ciblées (cétuximab et bévacizumab) en traitement de maintenance dans ces stratégies de "stop and go".



• Thérapies ciblées associées à la chimiothérapie cancers métastatiques.



• CONFIRM 2 a randomisé 855 patients avec CCR métastatiques traités par FOLFOX4 plus ou moins PTK/ZK (inhibiteur de VEGFR). Les résultats en survie sont semblables entre les deux bras (12,1 mois pour le PTK/ZK versus 11,8 mois pour le placebo ; p=0,511) mais la survie sans progression est significativement plus longue dans le bras PTK/ZK (5,5 mois versus 4 mois, HR=0,78 ; p=0,026). il semblerait que les patients avec un taux de LDH élevé ont un bénéfice plus important au traitement par PTK/ZK en survie sans progression (5,6 mois versus 3,8 mois ; p < 0,001) et en survie globale (9,6 mois versus 7,5 mois ; p=0,10).



• Etude avec l'Avastin® ( bévacizumab) : études TREE1 (sans bévacizumab) et TREE2 (avec bévacizumab) ont randomisé 147 patients dans TREE1 et 213 patients dans TREE2 entre des schémas d'oxaliplatine avec 5-FU bolus, continu ou des fluoropyrimidines orales. Les taux de réponse sont augmentés dans les bras avec bévacizumab (FOLFOX 41% versus 52%, bolus FOL 20% versus 39% et CapeOx 27% versus 46%), de même que le temps à progression et la survie à 18 mois (FOLFOX 53% versus 63%, bolusFOL 50% versus 63% et CapeOx 49% versus 68%).



• Etude de phase III avec Cetuximab® (Erbitux) : comparaison de l'efficacité du cétuximab associé à une chimiothérapie standard du type FOLFOX ou FOLFIRI. Soixante et un patients ont été traités par FOLFIRI (A), 61 patients par FOLFIRI + cétuximab (B), 59 patients par FOLFOX (C) et 60 patients par FOLFOX + cétuximab (D). Après un suivi médian de 12 mois, le taux de réponse des différents schémas FOLFOX ou FOLFIRI est identique (A+B versus C+D ; 38% versus 43%, p=0,44), alors que les taux de réponse sont supérieurs entre les régimes avec cétuximab par rapport à la chimiothérapie standard (B+D versus A+C, 49% versus 33%, p=0,014). L’analyse de la survie sans progression ou de la survie globale ne sont pas encore mature. Cette étude suggère que la chimiothérapie standard par FOLFOX ou FOLFIRI est probablement équivalente et que l'addition de l'Avastin cétuximab à ces deux protocoles permet d'augmenter les taux de réponse des deux types de chimiothérapie de première ligne.
  

Cancer du poumon : signature génétique contre ERCC1
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Une équipe taïwanaise a identifié une signature génétique constituée de cinq gènes prédisant le risque de récidive et la survie des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NAPC).

Cette approche, consiste à déterminer simultanément le niveau d'expression de milliers de gènes, permet de classer les tumeurs et de formuler un pronostic dans plusieurs types de cancer.

Appelée profilage d'expression des gènes, cette technique, qui repose sur l'analyse de puces à ADN en RT-PCR, présente pour l'instant un intérêt limité dans la pratique clinique en raison du grand nombre de gènes utilisés et de l'absence de données attestant de sa reproductibilité.

Dans leur étude, les chercheurs ont examiné l'expression de plusieurs gènes dans 125 biopsies de cancer du poumon NAPC afin de déterminer une signature d'expression prédictive de la réponse à un traitement.
Ils ont ainsi identifié cinq gènes (DUSP6, MMD, STAT1, ERBB3 et LCK) dont le niveau d'expression est associé de très près à la réponse des patients au traitement.

La présence de cette signature génétique s'avère en effet prédictive d'un risque accru de récidive et d'une moindre survie globale.
Cette découverte présente des implications majeures au niveau clinique, estiment les auteurs. Elle pourrait en effet servir à classer les patients en fonction de leur risque de récidive et de leur taux de survie globale dans les essais portant sur des traitements adjuvants du cancer du poumon NAPC.

Par exemple, les patients dont la tumeur du poumon NAPC présente cette signature pourraient tirer profit de la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine, tandis que ceux pour lesquels la signature génétique de la tumeur prédit un faible risque de récidive n'en tireraient aucun bénéfice, suggèrent-ils proposant d'évaluer cette hypothèse dans des études multicentriques et prospectives.

Cependant, cette signature un peu futuriste à mon sens et non réalisable en pratique courante (sans parler du coût !) pourrait être contournée par l'identification de la protéine ERCC1 en immunohistochimie (protéine exprimée dans environ 50% des cas et intervenant dans le système de réparation de l’ADN) ; l'expression d’ERCC1 est liée à une résistance au sels de platine et plus particulièrement au cisplatine. Le but étant d’éviter une chimiothérapie adjuvante inutile chez les patients ERCC1 +, ça c'est du futur très proche !

New England Journal of Medicine, 4 janvier 2007, vol. 356, n°1, p. 11-20

La Nestine biomarqueur des formes agressives du cancer du sein
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Des chercheurs américains viennent de découvrir une protéine appelée nestine qui serait un biomarqueur spécifique d'une forme clinique de cancer du sein particulièrement agressive.

D'après Dr James DiRenzo, les femmes atteintes de cette forme de cancer mammaire présentent un risque élevé de récidive. Ce biomarqueur de l'épithélium basal pourrait ainsi être utilisé en routine afin de dépister ce type de tumeur.

Les tumeurs de l'épithélium basal manquent cruellement de cibles moléculaires comme les récepteurs aux estrogènes, ceux à la progestérone et à Her2, ce qui rend non seulement le diagnostic mais aussi le traitement difficiles.

Néanmoins, plusieurs études ont d'ores et déjà montré que ce type de cancer mammaire était davantage susceptible de répondre à certaines thérapies, qui nécessitent toutefois de disposer d'un marqueur spécifique de l'épithélium basal pour le diagnostic.

Le cancer mammaire de l'épithélium basal représente 17 à 37% de tous les cancers du sein et se révèle plus fréquent chez les femmes préménopausées d'origine africaine.

Il est connu, en outre, pour survenir à un âge plus précoce et se caractérise par un très court délai entre la fin d'un traitement et la récidive. Il est enfin plus volontiers découvert entre les intervalles de mammographies de dépistage normales, ce qui reflète ainsi sa nature agressive et son implication dans la mortalité par cancer du sein.

Dans une étude rétrospective, le Dr DiRenzo et ses collègues ont retrouvé un taux extrêmement élevé de nestine dans 14 échantillons tumoraux sur 16, ce qui selon eux, offre une perspective pour le diagnostic et la prise en charge de cette forme de cancer.

La nestine est une protéine filamenteuse longue retrouvée dans les cellules souches adultes. Si les scientifiques ne connaissent pas sa fonction exacte, cette protéine jouerait un rôle dans la stabilisation de la structure des cellules souches au moment de leur division.

Tout épithélium basal normal produit de la nestine, dont la sécrétion est largement augmentée en cas de phénomène néoplasique, traduisant ainsi un développement anormal de cet épithélium.

La nestine peut représenter un excellent marqueur diagnostique pour les formes de cancer mammaires relatives à l'épithélium basal, en raison de sa spécificité pour les cellules régénératives.

Cancer Research, 15 janvier 2007.

MUTATIONS BRCA : Un oncogène sous-estimé !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Cet article récent publié dans la très sérieuse revue "Journal of the National Cancer Institute" fait un zoom sur les mutations génétiques BRCA1 et BRCA2 qui seraient plus fréquentes que prévu.

Les chercheurs de l'école de médecine de l'université de Yale ont mené des investigations sur la présence des mutations BRCA1 et BRCA2 chez 1000 patientes avec un cancer de l'ovaire. Ils ont également examiné l'incidence de cancer chez leurs parents du premier degré.

Sur les 977 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire invasif, 75 étaient porteuses d'une mutation BRCA1 et 54 d'une mutation BRCA2, portant à 13,2 % la fréquence totale de l'une et de l'autre de ces mutations.
Associé à la présence de BRCA1, les chercheurs ont observé un risque accru de développer différents types de cancer, notamment un cancer de l'ovaire (augmentation de 22% du risque) et un cancer du sein chez la femme (+12%).Une élévation du risque de différents cancers est également apparue chez les porteurs de la mutation BRCA2, plus particulièrement du cancer ovarien (+7%), du cancer du sein féminin et masculin (+4,6%) et du cancer du pancréas (+6,6%).

Ils ont en outre estimé qu'1/4 des femmes porteuses de la mutation BRCA1 développerait un cancer de l'ovaire d'ici l'âge de 80 ans, et que 90% d'entre elles développeraient un cancer du sein. L'incidence cumulée de ces deux cancers chez les porteuses d'une mutation BRCA2 a été estimée à respectivement 8,4% et 41%.

Enfin, leurs calculs portent à respectivement 0,32% et à 0,69% la fréquence des mutations BRCA1 et BRCA2, alors que les données jusqu'alors avancées étaient de 0.056% pour BRCA1 et 0.072% pour BRCA2, soulignent-ils.

Les auteurs concluent par conséquent que les mutations BRCA1 et BRCA2 pourraient être plus fréquentes et seraient associées à divers types de cancers.

JNCI, décembre 2006, vol. 98 n°23, p. 1.694-1.706

Bonne nouvelle pour les accros du téléphone portable : Encore une étude rassurante sur le risque de cancer !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

C'est une équipe Danoise qui avec cet article espère mettre fin à une longue polémique rapidement avant les fêtes de fin d'année pour permettre les cadeaux et booster les ventes.

L'utilisation massive des téléphones cellulaires a soulevé de nombreuses inquiétudes parmi les utilisateurs. Les antennes de téléphonie mobile émettant un champ électromagnétique qui peut pénétrer dans le cerveau humain, les chercheurs se sont demandé si téléphoner avec un portable pouvait provoquer des tumeurs de la tête et/ou du cou.

Joachim Schüz et ses collègues de l'institut danois d'épidémiologie du cancer à Copenhague ont mené une étude auprès de 420.095 utilisateurs de téléphones cellulaires, qui ont souscrit à un abonnement entre 1982 et 1995, et suivis jusqu'en 2002 pour un cancer.

Les chercheurs n'ont pas observé d'association entre l'utilisation d'un téléphone portable, qu'elle soit récente ou beaucoup plus ancienne, et les tumeurs du cerveau, des glandes salivaires, des yeux ou les leucémies.

Ils concluent donc à l'absence de lien entre l'utilisation des téléphones portables et le risque de cancer.

Journal of the National Cancer Institute, décembre 2006, vol. 98, p. 1.707-13

L'hormonothérapie utilisée dans le traitement du cancer de la prostate pourrait augmenter le risque de survenue d'un diabète.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Les analogues de la LH-RH font parties de l'arsenal médicamenteux de l'Onco-urologue, ces derniers permettant une castration chimique supérieure (axe hypotalamo-hypophysaire).
Dans la revue JCO (Journal of Clinical Oncology) du mois de Septembre 2006 ces mêmes agonistes de la LH-RH pourraient être associés à une augmentation du risque de diabète et de maladie cardiovasculaire, indiquent des spécialistes américains.

Comment ? L'hormonothérapie utilisant un agoniste de la LH-RH est associée à une hausse de la masse grasse et de la résistance à l'insuline chez les hommes traités pour un cancer de la prostate, mais le risque de maladies liées à l'obésité pendant le traitement n'avait pas été évalué. Or, la survie à 5 ans est élevée dans le cancer de la prostate.

Le Dr Nancy Keating du Brigham and Women's Hospital à Boston et ses collègues ont mené une étude observationnelle auprès d'une cohorte de 73.196 bénéficiaires du programme Medicare âgés de 66 ans et plus chez qui un diagnostic de cancer de la prostate avait été posé entre 1992 et 1999 et qui avaient été suivis jusqu'en 2001.

Plus d'un tiers des patients avaient reçu un agoniste de la LH-RH par injection (leuprolide, goséreline) au cours du suivi.
L'utilisation de ces médicaments était associée à une hausse du risque de diabète de 44%, de 16% pour la maladie coronaire, de 11% des infarctus du myocarde et de 16% pour la mort subite cardiaque.
Les hommes ayant subi une ablation des testicules avaient un risque de diabète accru de 34%, mais pas de hausse du risque pour la maladie coronaire, l'infarctus ou la mort subite.
Les bénéfices de l'hormonothérapie devraient par conséquent être pesés à la lumière de ce risque potentiel.

Prudence tout de même, le morphotype américain, l'alimentation, et les facteurs de risque ne sont pas ceux des européens et encore moins du français; d'autres études sont tout de même nécessaires pour identifier les populations d'hommes les plus à risque de complications liées au traitement et pour développer des stratégies de prévention du diabète et des maladies cardiovasculaires liés à ce traitement, commentent les auteurs.

(JCO, 20 septembre 2006, vol.24, n°27, p.4448-4456)

Le traitement des cancers de la prostate à faible risque. A quand la désescalade thérapeutique !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Plusieurs études récentes ont suggéré que la prise en charge des hommes souffrant d'un cancer de la prostate localisé de stade précoce (les cancers de la prostate sont maintenant dépistés de plus en plus précocement avec une progression lente) devrait désormais initialement reposer sur une surveillance active avec traitement retardé, c'est-à-dire une stratégie consistant à n'initier le traitement que lorsque le cancer progresse dixit le Dr John Wei (Université du Michigan, Ann Arbor).

En effet, les spécialistes s'interrogent sur un éventuel "sur-traitement" proposant une prise en charge trop agressive par rapport au bénéfice potentiel que peut en tirer le patient.

A partir des registres américains Surveillance, epidemiology and end results (Seer) du National Cancer Institute (NCI), ces chercheurs ont pu identifier 71.602 cas d'adénocarcinomes localisés diagnostiqués entre janvier 2000 et décembre 2002, pour lesquels les données disponibles faisaient état non seulement des modalités de la prise en charge (chirurgie, radiothérapie, ou "wait and see"), mais aussi du profil de risque de la tumeur.

Près du tiers des cas identifiés (soit 24.825 patients) ont été considérés par les auteurs comme correspondant à des cancers de la prostate à bon profil de risque (hommes de tout âge présentant une tumeur bien différenciée ou hommes de plus de 70 ans présentant une tumeur modérément différenciée), pour lesquels la stratégie de surveillance attentive aurait pu être mise en œuvre en toute sécurité ou pour lesquels une thérapie locale n'aurait pas apporté de bénéfice significatif en termes de survie.

Globalement, sur toute la cohorte, une prostatectomie radicale ou une radiothérapie a été réalisée immédiatement chez 70% des participants, cette proportion atteignant 55% parmi les patients souffrant d'un cancer de la prostate à faible risque (45% traités par radiothérapie et 10% par prostatectomie). En supposant qu'une surveillance attentive aurait représenté la meilleure stratégie de prise en charge de ces cancers à bon profil de risque, cela signifie que plus de la moitié d'entre eux auraient été traités de façon trop agressive, relèvent les auteurs.

Une analyse plus poussée leur a par ailleurs permis de constater que les hommes âgés de plus de 75 ans au moment du diagnostic se montrent les plus susceptibles de faire l'objet d'une simple surveillance attentive. Au contraire, le risque de mise en œuvre d'un traitement trop agressif par rapport au risque posé par la tumeur apparaît maximal pour les hommes âgés de moins de 55 ans au moment du diagnostic (avec un risque relatif variant de 12 à 18 selon le degré de différenciation de la tumeur).

De la même façon qu'une prise en charge insuffisante d'un cancer de la prostate potentiellement mortel s'avère inappropriée, un traitement trop agressif d'un cancer présentant un bon profil de risque s'avère également suboptimal, puisqu'il présente un risque pour le patient et qu'il augmente les coûts sans procurer de bénéfices en termes sanitaires.

Pour les auteurs, une surveillance attentive, au cours de laquelle la mise en œuvre du traitement est conditionnée à une éventuelle progression de la tumeur, permettrait donc dans bon nombre de cas d'éviter de traiter de façon trop agressive des hommes souffrant d'un cancer de la prostate à faible risque.

(Journal of the National Cancer Institute, 16 août 2006, vol. 98, n° 16, p. 1.134-1.141)

L'IRM prédit de manière précise les marges de résection circonférentielle dans le cancer rectal...
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Cette étude menée par le groupe Mercur (comprenant notamment des radiologues, des chirurgiens et des infirmiers spécialisés), a visé à évaluer l'efficacité de l'IRM de haute résolution pour déterminer avant l'intervention le stade d'un cancer rectal, de façon à prédire l'état des marges de résection chirurgicale circonférentielle.

En effet, dans le cancer rectal, la présence ou l'absence de tumeur dans les marges de résection chirurgicale circonférentielle d'1 mm influence fortement le pronostic et constitue un facteur prédictif indépendant de la survie et de la récidive locale. En cas d'infiltration tumorale dans les marges de résection, le patient peut recevoir un traitement préopératoire. L'étude a été conduite dans onze unités de prise en charge du cancer colorectal de quatre pays européens entre janvier 2002 et octobre 2003.

Au total, 408 patients atteints d'un cancer rectal de stade variable ont passé une IRM avant une exérèse mésorectale totale et une évaluation histopathologique de la biopsie.
La grande majorité des patients (87%) a présenté une berge de résection indemne de tumeur résiduelle, ce que l'IRM avait permis de prédire avec une efficacité de 92% (dans 327 cas sur 354).

L'IRM a par ailleurs fourni une information plus précise que le toucher rectal sur l'état des marges de résection circonférentielle (92% contre 70%), rapportent les auteurs.

Ces derniers concluent que l'IRM constitue une méthode efficace et précise de prédiction de l'état des marges de résection circonférentielle et, par conséquent, du pronostic d'un cancer rectal, avant intervention chirurgicale.

British Medical Journal, septembre 2006.

Les nouvelles armes thérapeutiques de l'oncologue en pathologie digestive.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

L'amélioration de la connaissance des mécanismes de cancérogenèse, portant sur l'étude des dérèglements biologiques et moléculaires, a conduit à la mise au point de thérapies dites ciblées visant à bloquer efficacement l'activation de ces cibles.

Aujourd'hui c'est particulièrement dans les cancers digestifs que ce nouveau type d'approche thérapeutique a vécu une envolée majeure et une révolution dans nos pratiques.

Les deux principales voies de recherche portent sur le ciblage du récepteur REGF et le ciblage des différentes molécules impliquées dans les phénomènes d'angiogenèse (VEGF, VEGFR, etc.).

Il existe actuellement deux possibilités pour bloquer ces voies d'activation : soit en utilisant des petites molécules qui sont des inhibiteurs des tyrosines kinase (TK) situées au niveau interne des récepteurs, soit en utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre la partie externe.

Les pistes de recherche actuelles se tournent davantage vers l'identification de nouveaux facteurs prédictifs de sensibilité thérapeutique issus de ces principales voies d'activation et des mécanismes sous jacents de l'interaction entre chimiothérapie et thérapies ciblées, mais aussi vers de nouvelles thérapies ciblées combinées.

En effet, une nouvelle génération de petites molécules inhibitrices des TK visant plusieurs récepteurs à la fois, sont en cours d'étude, au même titre que des anticorps monoclonaux humanisés de plus en plus spécifiques.
Si c'est dans le cancer colorectal que l'émergence de ces thérapies ciblées a bénéficié d'un essor considérable, les applications dans les autres types de cancer digestif semblent tout aussi intéressantes.

Une autre approche tout aussi prometteuse reste la modulation pharmacologique des radiations ionisantes par les thérapies ciblées et d'ores et déjà un certain nombre de données sont actuellement disponibles, en particulier dans le cancer du rectum.
Une fois de plus, les perspectives de recherche se tournent vers l'identification grâce à la génomique des différents profils des patients qui permettront de définir la meilleure stratégie thérapeutique pour le futur et en tout cas la plus adaptée.

Thérapies Ciblées, Où en est-on dans le Cancer Bronchique ?
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

La biologie moléculaire a apporté de nombreux éclaircissements sur les mécanismes de l'oncogenèse et a aussi permis des avancées thérapeutiques. Les thérapies ciblées en sont l'illustration avec, à ce jour, en ce qui concerne le cancer bronchique, deux voies thérapeutiques principales ; l'inhibition de l'EGF et celle du VEGF.

L'expérience et le recul sont les plus importants avec les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du récepteur de l'EGF (ITK-EGFR).

Cette action sur la portion intracytoplasmique du récepteur a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques en cancérologie bronchique.

Deux molécules ont été développées ; le Gefitinib (Iressa®) et l' Erlotinib (Tarceva®).

Dans le cancer bronchique on peut résumer les principaux acquis de ces molécules de la façon suivante :

• L'association avec une chimiothérapie de première ligne ne s'est pas révélée efficace. L'impact sur la survie était négatif dans les essais INTACT 1 et INTACT 2 (pour le Gefitinib) et TALENT ET TRIBUTE (pour l'Erlotinib). Il s'agissait de quatre essais de phase III randomisés comparant, chez des patients chimio-naïfs en stade métastatique, un doublet à base de platine (Carboplatine + Paclitaxel ou Cisplatine + Gemcitabine) au même doublet associé à un ITK-GFR (1-4).

Il est donc probable que la prescription concomitante d'une thérapie ciblée ITK-EGFR et d'une chimiothérapie ne soit pas appropriée.

• En 2ème et 3ème lignes, les résultats deux essais de phase III randomisés ITK-EGFR versus placebo, se sont révélés divergents. Le résultat en terme de survie était négatif pour le Gefitinib (ESSAI ISEL), il était positif pour l'Erlotinib (ESSAI BR 21) (5,6). La médiane de survie dans l'essai BR 21 était de 6,7 mois sous Erlotinib versus 4,7 mois sous placebo et la survie à 1 an était également supérieure dans le bras Erlotinib de façon statistiquement significative (31% vs 22%).

Les discordances entre les conclusions d'ISEL et de BR 21 s'expliquent peut-être par le recrutement de populations différentes avec plus de patients réfractaires aux chimiothérapies antérieures dans l'essai ISEL que dans l'essai BR 21.

La pharmacologie différente de ces 2 molécules intervient également très probablement.

Il est à noter que dans l'essai BR 21 tous les sous-groupes de patients tiraient bénéfice du traitement par l'Erlotinib avec un effet plus marqué en terme de survie chez les non-fumeurs que chez les fumeurs.

La recherche de facteurs cliniques et/ou biologiques prédictifs d'une efficacité soit en terme de réponse, soit bien sûr en terme de survie de ces ITK-EGFR motive les cliniciens. Des facteurs cliniques sont déjà identifiés; le sexe féminin est prédictif d'une meilleure réponse ainsi que l'histologie adénocarcinomateuse avec une composante bronchiolo-alvéolaire.

L'ethnie influence aussi les résultats des ITK-EGFR avec de meilleurs taux de réponse et de survie chez les patients d'origine asiatique.

Le facteur prédictif favorable qu'est l'absence de tabagisme est confirmé dans plusieurs études. La survenue d'un rash, paramètre clinique facile à évaluer, serait peut-être un élément prédictif de réponse et de survie.

Ceci fait l'objet de nouvelles études notamment chez les fumeurs qui présentent très probablement un métabolisme différent et accéléré des ITK-EGFR.

Concernant les paramètres biologiques la situation actuelle apparaît plus confuse. L'expression de l'oncoprotéine, évaluée par immunohistochimie, n'apparaît pas prédictive.

L'identification des mutations du gène de l'EGFR a soulevé beaucoup d'enthousiasme car sur les faibles effectifs initiaux les patients répondeurs étaient très fréquemment mutés mais des résultats contradictoires ont ensuite été rapportés sur de plus larges séries.
Ainsi dans l'essai BR 21, les mutations n'apparaissaient pas prédictives d'une meilleure survie (7).
Les mutations Kras apparaissent en revanche comme un facteur de résistance primaire aux ITK-EGFR, les mutations Kras et EGFR étant mutuellement exclusives. Le niveau d'amplification génique évalué par méthode FISH serait prédictif d'une meilleure réponse et d'une meilleure survie mais ceci demande validation sur de plus larges séries de patients et avec une méthodologie standardisée.

Les anticorps monoclonaux anti-EGFR sont un autre voie d'action sur l'EGFR. Ils sont évalués en 1ère ou 2ème ligne avec la chimiothérapie.
Il s'agit à ce jour essentiellement d'études de phase I et II dont les résultats indiquent une augmentation du taux de réponse (synergie ?). L'impact sur la survie n'est pas actuellement démontré.

Concernant la voie VEGF l'action porte principalement sur le ligand impliqué dans l'angiogenèse. En cancérologie bronchique, l'anticorps monoclonal anti-VEGF Bevacizumab (Avastin°) est le plus avancé dans son développement avec les résultats d'un essai de phase III randomisé portant plus de 800 malades (ECOG 4599) (8). Les phases II ayant identifié le risque d'hémoptysie dans les cancers épidermoïdes ce type histologique était exclu de l'essai ECOG 4599.
Les patients étaient randomisés entre 6 cures de Carboplatine+Paclitaxel et 6 cures de Carboplatine+Paclitaxel+Bevacizumab jusqu'à progression.

Les résultats démontraient le bénéfice significatif sur le taux de réponse et la survie de l'adjonction de Bevacizumab à la chimiothérapie.

Ce bénéfice sera-t-il retrouvé dans l'essai en cours associant Bevacizumab et Cisplatine+Gemcitabine ? L'essai ECOG 4599 ouvre la perspective d'un nouveau standard thérapeutique dans le cancer bronchique non à petites cellules métastatique avec, en 1ère ligne de chimiothérapie, une association d'un sel de platine, d'un nouvel agent et de cet anticorps monoclonal anti-VEGF.
Le risque significatif d'hémoptysie imposera, chez les patients candidats potentiels à cet anticorps monoclonal anti-VEGF, une sélection selon l'histologie, la localisation tumorale et ses rapports vasculaires, les antécédents hémorragiques et/ou thrombotiques et aussi les traitements en cours (exclusion des anticoagulants, antiagrégants etc...).

Concernant la voie VEGF et l'angiogenèse d'autres molécules sont en cours de développement. Des résultats sont attendus sur les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du VEGFR ou les combinaisons ITK-EGFR et anticorps anti-VEGF.

Au total, à ce jour, les ITK-EGFR ont leur place dans le cancer bronchique en 2ème et 3ème lignes. Il convient de mieux cerner, dans cette situation de 2ème ligne, leurs indications comparativement aux cytotoxiques. Les agents anti-angiogéniques ouvrent également de nouvelles perspectives en 1ère ligne pour les stades métastatiques.

Pour les autres situations cliniques (maintenance, adjuvant, combinaison à la radiothérapie...), la place des thérapies ciblées est en pleine évaluation et leur utilisation n'est justifiée que dans le cadre d'essais cliniques.

En cancérologie bronchique aussi les thérapies ciblées vont modifier les schémas thérapeutiques et les pratiques. L'identification objective des patients pouvant bénéficier de ces thérapies ciblées représente un défi essentiel dans le cancer bronchique...

Références bibliographiques :

• 1. Giaccone JCO 2004; 22:777-84



• 2. Herbst JCO 2004;22:785-94



• 3. Gatzemeier, ASCO 2004 a7010



• 4. Herbst, JCO 2004 a7011



• 5. Thatcher Lancet 2005; 366:1527-37



• 6. Shepherd NEJM 2005; 353:123-32



• 7. Tsao NEJM 2005; 353:133-44



• 8. Sandler JCO 2005 Asco Abstract LBA4

News From Last ASCO 2006 : encore un Scoop "Un nouveau standard ( Taxotere, cisplatine et 5 FU ) de chimiothérapie d’induction des cancers ORL avancés".
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

L’étude rapportée dans cette session est une étude internationale de phase III appelée TAX 324 qui avait pour objectif de comparer de façon randomisée un protocole séquentiel, utilisant une chimiothérapie d’induction associant le docétaxel au cisplatine et au 5FU, au protocole classique associant cisplatine–5FU. Elle a inclus 538 patients dans 50 centres en Amérique du Nord et en Europe.

Ce protocole séquentiel évaluait donc l’impact comparatif de ces deux protocoles d’induction, suivis d’une chimio-radiothérapie puis d’une chirurgie, sur la survie globale, le critère principal de l’étude.

Ces patients présentaient un cancer ORL avancé qui était inopérable.

Après randomisation, ils ont reçu 3 cycles d’induction de l’un ou l’autre des deux bras de traitement. Le critère principal de cette étude était la survie globale.

Après un suivi moyen de 41,9 mois, la différence est statistiquement sans ambiguïté en faveur du protocole incluant le docétaxel avec 62,1% de patients toujours en vie dans le groupe en ayant reçu contre 48,1% dans le groupe conventionnel (p = 0,0058) soit une réduction de 30% du risque de décès.

En termes de toxicité du protocole, celle-ci a été classique et globalement sans différences entre les deux bras.

Une neutropénie de grade 3/4 a été rapportée dans 86% du groupe avec docétaxel contre 56% dans l’autre groupe et une neutropénie fébrile dans 12% des cas (contre 7%). Le taux d’infection neutropénique n’a par contre pas été statistiquement différent, les patients recevant une antibioprophylaxie systématique.

Cette étude démontre clairement que cette chimiothérapie d’induction associant docétaxel, cisplatine et 5FU est aujourd’hui la plus efficace pour prolonger la survie de patients atteints de cancers ORL avancés.

Ce protocole de thérapie séquentielle représente une nouvelle approche qui sera aussi la base de l’évaluation des bénéfices additionnels que pourront apporter les nouvelles thérapeutiques ciblées.

Une meilleure induction pour préserver le larynx

L’équipe française de Gilles Calais a rapporté des résultats confortant ceux de la TAX 324. Cette étude du GORTEC s’est intéressée à l’impact de l’addition du docétaxel au traitement d’induction sur le taux de préservation du larynx, le critère principal, chez des patients présentant des cancers localement avancés du larynx et de l’hypopharynx.

Le protocole a inclus 205 patients randomisés pour recevoir 3 cycles d’induction avec ou sans docétaxel ajouté au cisplatine-5FU. Si les patients n’étaient pas répondeurs, une laryngectomie totale suivie d’une radiothérapie était réalisée ; s’ils étaient répondeurs, une radiothérapie seule était réalisée.

L’ajout du docétaxel a permis d’atteindre l’objectif du critère primaire avec un taux statistiquement significativement plus élevé de préservation du larynx (80,3% versus 57,6%).

En ce qui concerne les critères secondaires, la survie globale ou la survie sans récidive, une tendance favorable est rapportée en faveur du groupe docétaxel mais sans atteindre la significativité statistique.

News From Last ASCO 2006 : Un nouveau "Gold Standard" aprés échec au Trastuzumab (Herceptine) dans le cancer du sein Her2/neu positif.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Le lapatinib est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase «dual» qui a fait l’objet d’une session scientifique spéciale de l’ASCO 2006.
Cette double inhibition vise à la fois HER-2 et EGFR via une action intracellulaire sur le site ATP des kinases, bloquant ainsi toutes les régulations en aval.

L’étude de phase III rapportée à Atlanta par Charles Geyer a inclus 321 femmes présentant une maladie avancée et dont le traitement préalable avait déjà inclus du trastuzumab et dont la maladie continuait à évoluer.

Elles ont été randomisées pour recevoir soit du lapatinib per os chaque jour associé à la capécitabine soit de la capécitabine seule.

Les résultats en termes d’efficacité sont nets.
Le temps médian de progression est de 4,5 mois (19,7 semaines) dans le groupe capécitabine contre 8,5 mois dans le groupe lapatinib et capécitabine (36,9 semaines).
Ainsi, le nombre de patientes dont la maladie a évolué ou qui sont décédées est significativement moindre dans le groupe recevant le double traitement (45 contre 69).

En termes de tolérance, la fonction cardiaque des patientes a été surveillée étroitement. Il existe en effet des récepteurs HER-2 sur la cellule cardiaque et leur inhibition peut entraver la réparation de dommages cellulaires.
Aucune diminution majeure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG), supérieure à 20%, n’a été constatée, et toutes ont été réversibles.
Parmi les autres effets secondaires, les diarrhées ont été plus fréquentes et plus sévères dans le groupe recevant la double thérapie.
L’action sur le récepteur EGF explique sans doute les manifestations cutanées constatées, rash et érythrodysesthésie palmoplantaires.

Pour l’investigateur principal de ce travail, il est aussi intéressant de noter une tendance, non significative cependant, à trouver moins de métastases cérébrales dans le groupe recevant le lapatinib que dans le groupe capécitabine seule (4 contre 11) ; le lapatinib passant la barrière hématoméningée, contrairement au trastuzumab, ce qui pourrait expliquer ce résultat.
Ainsi Charles Geyer pense que l’association lapatinib-capécitabine devrait devenir le traitement de référence pour les femmes porteuses d’un cancer du sein avancé surexprimant HER-2 et dont la maladie progresse.

News From Last ASCO 2006 : L’essai du BCIRG 007 : Taxotere-trastuzumab +/- Carboplatine dans le un cancer du sein Her-2+ métastasé.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Pour évaluer cet impact potentiel, 263 femmes HER-2 positive ont été randomisées pour recevoir soit 8 cycles de l’association docétaxel-trastuzumab seule (n=131) soit accompagnée de carboplatine (n=132). Le critère principal d’efficacité était le délai avant progression. L’analyse d’efficacité a été faite après enregistrement de 204 événements (94 décès), le suivi médian étant alors d’un peu plus de 27 mois. En termes d’efficacité, il n’existe pas de bénéfice à l’adjonction du carboplatine. Le délai médian de progression n’est pas statistiquement différent entre les deux bras ; pour le bras docétaxel-trastuzumab, il est de 11,1 mois alors qu’il est de 10,4 mois dans le bras docétaxel-trastuzumab plus carboplatin (p=0,57).

En termes de critères secondaires, il n’y a pas non plus de différence significative pour les principaux critères évalués : taux de réponse global de 73% dont 18% de réponse complète pour les deux régimes thérapeutiques ; durée médiane de la réponse ou survie globale médiane (supérieure à 40 mois pour les deux régimes thérapeutiques) réside dans le type de toxicité enregistrée ; la triple combinaison a donné plus de thrombocytopénie, de nausées et de vomissements.

Pour les investigateurs de l’étude les conclusions sont claires «ils confirment dans le temps l’excellente efficacité de l’association docétaxel-trastuzumab chez les femmes présentant une tumeur Her-2+ métastasée et montrent que l’ajout d’un nouvel agent, potentiellement synergique, n’apporte aucun bénéfice clinique».

Au Total : Pas de bénéfice

La question était de savoir si le carboplatine était utile ou non et le présupposé était qu’il le serait compte tenu de la puissance de l’association docétaxel carboplatine démontrée auparavant dans des études de phase II. Mais il se trouve que cela n’a pas été le cas ; l’essai montre que le carboplatine n’ajoute aucun bénéfice.

Donc pour les femmes HER-2+ en tout cas, le régime docétaxel-trastuzumab, qui est moins toxique, est aussi efficace qu’un régime plus complexe et plus toxique.

(Cliquez sur les vignettes pour les agrandir)

Peut-être une piste pour prévenir la toxicité cardiologique des antracyclines en cancérologie par l’érythropoïétine.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

La Doxorubicin est un agent antimitotique largement utilisé mais qui comporte des effets secondaires en particulier cardiologiques qui limitent son usage.

Il est possible que l’érythropoïétine puisse avoir des effets protecteurs contre cette toxicité. Afin de vérifier ceci une étude sur un modèle murin a été conduite.
Une cardiomyopathie à la doxorubicine est induite chez des souris par injection intrapéritonéale à la dose de 15 mg/Kg.

De façon concommittante une partie des souris est traitée par érythropoïétine recombinante humaine à la dose de 5000U/kg.
Deux semaines plus tard les manifestations cliniques de la cardiomyopathie sont objectives (trouble de fonction ventriculaire et dilatation cardiaque) chez les souris traitées par la doxorubicine alors que ces mêmes manifestations sont considérablement et significativement réduites chez les souris qui ont reçu de l’érythropoïétine.
L’analyse histologique confirme la protection contre l’atrophie et la dégénération myocytaire, contre la fibrose myocardique et l’infiltration mononuclée inflammatoire.

L’étude immuno histochimique montre une réduction de l’expression des protéines sarcomériques GATA 3 et 4, des chaines lourdes de myosine, de troponine I et de desmine. De même le traitement par erythropoïétine provoque une réduction de l’expression de la Cyclooxygenase-2.
De même le traitement par érythropoïétine protège de l’apoptose des myocytes et réduit leur expression de TNF-alpha et de TGF-ß1. Des expériences similaires conduites sur des cellules cardiocytaires in vitro exposées à la doxorubicine et traitées par l’érythropoïétine donnent des résultats similiares confirmant les effets antiatrophiques de l’érythropoiétine uniquement en prévention mais pas une fois les dégats installés.

Ce travail démontre donc un effet protecteur préventif dans les modèles in vitro et in vivo de l’érythropoïétine sur la cardiotoxicité de la doxorubicine. A ce stade, une confirmation dans un travail prospectif chez l’homme est indispensable.

Réference biblio : Preventive Effect of Erythropoietin on Cardiac Dysfunction in Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy. L Li et coll.Circulation. 2006;113:535-543.

Métastases osseuses : des ostéonécroses de la mâchoire avec les bisphosphonates.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

L'ostéonécrose de la mâchoire a récemment été associée à l'utilisation du pamidronate et du zolédronate (Zometa*, Novartis). Pour préciser l'incidence de ce phénomène, les caractéristiques des patients qui y sont confronté et les facteurs de risque de survenue de cette nouvelle complication, une équipe d'Athènes a initié en juillet 2003 une étude prospective suivant des patients traités par des bisphosphonates pour des métastases osseuses.

Après qu'un premier patient a développé cette complication en juillet 2003, seize autres cas ont été recensés. Parmi ces patients, la première administration d'un bisphosphonate remontait à 1997. Les auteurs ont alors repris les dossiers de tous les patients ayant reçu un médicament de cette classe depuis cette date.

Parmi les patients traités dans leur service de l'hôpital Henri Dunant d'Athènes, les médecins grecs ont retrouvé ces 17 cas (6,7%) sur huit ans. Une ostéonécrose de la mâchoire a été identifiée chez onze des 111 patients atteints d'un myélome multiple (soit 9,9%), chez deux des 70 cas de cancer du sein (soit 2,9%), chez trois des 46 hommes présentant un cancer de la prostate (6,5%) et chez un des malades souffrant d'autres tumeurs (25%).

Le nombre médian de cycles de traitement et la durée de l'exposition aux bisphosphonates a atteint 35 perfusions et 39,3 mois pour les patients avec ostéonécrose de la mâchoire contre 15 perfusions et 19 mois pour ceux qui n'en ont pas développée.

L'incidence de cette complication augmente avec la durée d'exposition, passant de 1,5% chez les patients traités pendant quatre à douze mois à 7,7% pour des traitements de 37 à 48 mois.

Le risque relatif cumulé est apparu significativement plus élevé avec le zolédronate (ou acide zolédronique) qu'avec le pamidronate seul ou qu'avec le pamidronate suivi du zolédronate.

Tous les patients sauf deux avaient des antécédents de chirurgie dentaire au cours de l'année précédente ou avaient eu recours à des prothèses dentaires.

"L'utilisation de bisphosphonates semble être associée au développement d'une ostéonécrose de la mâchoire. La durée de l'exposition paraît être le facteur de risque le plus important pour cette complication. Le type de bisphosphonate pourrait jouer un rôle et les antécédents de chirurgie dentaire pourraient constituer un facteur d'accélération", concluent les auteurs.

Moralité, prudence lorsque le pamidronate ou le zolédronate sont utilisés au-delà de deux ans. De plus, les patients devraient améliorer leur hygiène buccale et les oncologues et les dentistes doivent être informés de cette complication -

Références :Journal of Clinical Oncology, vol. 23, n° 34, p. 8.580-8.587.

Détection et implications cliniques des cellules tumorales circulantes dans le cancer du sein
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer - 1er mars 2006

Au cours des dernières décades, on a surtout essayé de trouver les méthodes les plus sensibles et les plus spécifiques pour détecter les CTC, lesquelles sont rares, environ 1 CTC pour 1x105-7 cellules mononucléaires du sang périphérique.
Il faut en effet d’abord différencier les cellules épithéliales des cellules sanguines, puis distinguer les cellules tumorales des cellules épithéliales.
La sélection basée sur les propriétés physiques des cellules : morphologie, taille, poids ont des limites de sensibilité et de spécificité. Il y a beaucoup de faux positifs.
La séparation par le poids en gradient de ficoll est associée à une perte importante du nombre des CTC. L’immunochimie, l’immunofluorescence et la cytométrie de flux ont permis des progrès significatifs dans la recherche des CTC.
Cependant, beaucoup d’anticorps dirigés contre les épitopes de cellules épithéliales et de cellules tumorales de cancer du sein marquent également les cellules hématopoïétiques (epCAM, cytokeratins, MUC-1, TAG-12). Ceci peut être quelquefois corrigé en réduisant la concentration des anticorps ou par l’usage d’anticorps monoclonaux plus spécifiques.
On a pu, indirectement, identifier les CTC en utilisant les techniques de RT-PCR et PCR. RTR-PCR a été utilisé pour détecter les cellules du cancer du sein ou les transcrits épithéliaux associés comme les cytokératines, EGFR, mammoglobines, MUC-1, bêta-HCG, c-Met… Mais là aussi, il y a des faux positifs que l’on retrouve chez les sujets sains ainsi que chez des malades atteints d’hémopathies. La PCR a été également utilisée pour détecter de l’ADN libre dans le plasma, mais il est difficile de dire si cette amplification de l’ADN dans le plasma vient des CTC ou est libéré par la tumeur primitive, les métastases ou par le tissu normal.
De nombreuses études sont en cours pour augmenter la sensibilité et la spécificité des techniques de détection.
Les résultats des nombreux travaux effectués indiquent que le nombre de CTC augmente avec le stade clinique d’extension. Dans les stades précoces, on trouve très peu de CTC. Witzig en 2002 a utilisé une technique immunomagnétique contre EpCAM et une technique d’immunofluorescence contre la cytokératine chez des malades métastatiques. Chez 76 % d’entre eux, il a pu isoler au moins 1 CTC. De même, en début de maladie, 8 % des patients N+ avaient au moins 1 CTC identifiée et aucune chez les patients N- ainsi que chez les témoins sains. Cristofanilli a eu des résultats identiques.
Des progrès sont réalisés actuellement par l’usage de techniques combinées, reproductibles et revues par plusieurs opérateurs.

UTILITE CLINIQUE DES CELLULES TUMORALES CIRCULANTES
Il y a plusieurs applications cliniques potentielles pour les CTC dans le cancer du sein : dépistage, prédiction des rechutes dans les formes limitées malgré le traitement adjuvant, estimation du pronostic en cas de métastase, prédire quel agent sera efficace sur les métastases, ainsi que la gestion du traitement des métastases. Cependant, en pratique, il n’y a que deux études solides qui permettent d’établir le pronostic en cas de métastases avec corrélation entre la présence de CTC et le devenir clinique des patientes :

• Gaforio en 2003 a évalué une population hétérogène de patientes allant du traitement néo adjuvant au traitement adjuvant et à la métastase. Il a montré que les patientes qui avaient un taux élevé de CTC avant tout traitement avaient une survie sans récidive (SSR) et une survie globale (SG) inférieures aux autres (p = respectivement 0,058 et 0,003). Cependant, il n’a pas stratifié les malades selon le stade et les médianes de survie sans récidive et de survie globale n’étaient pas atteintes au moment de la publication.
• Cristofanilli en 2004 et 2005 a montré l’importance pronostique des CTC circulantes dans l’établissement des métastases. 177 patientes métastatiques ont été évaluées. On a considéré comme nombre élevé de CTC un chiffre ≥ 5 CTC/7,5 ml de sang complet. Un nombre élevé de CTC prédisait une médiane de SSR et de SG très courte, respectivement de 3 et 10 mois. Par comparaison, chez les patientes qui avaient un taux bas ou nul de CTC, les médianes de SSR et de SG étaient respectivement de 7 et 22 mois. Peut-être encore plus intéressant, le taux de CTC observé après un cycle de chimiothérapie a permis de prédire les patients ne bénéficiant pas du traitement : Les patients avec un taux élevé de CTC après un cycle de chimiothérapie avaient une survie sans récidive et une survie globale respectivement de 2,1 et 7 mois contre 7 et 22 mois pour ceux qui avaient un taux bas de CTC. Ces différences étaient très significatives chez les patients recevant une chimiothérapie (p< 0,001) mais pas chez les patients recevant une hormonothérapie. Les mêmes investigateurs ont poursuivi leur étude chez 46 patients ne présentant que des lésions métastatiques osseuses et le taux des CTC avaient la même significativité pronostique (SSR et SG : 4,4 et 19 mois contre 9,5 et >20 mois pour les taux bas de CTC).
• Il a été également démontré que les cellules épithéliales en transit dans la moelle osseuse sont aussi un facteur de pronostic important. Leur nombre semble plus grand dans la moelle osseuse que dans le sang périphérique. Ce sujet sera évoqué dans une autre analyse d’article ultérieure.

STATUT CLINIQUE ACTUEL DES CTC
Ces études récentes suggèrent fortement que l’identification des CTC peut aider à l’évaluation du pronostic et au traitement des tumeurs du sein métastatiques, en particulier pour la chimiothérapie mais non pour l’hormonothérapie. La numération des CTC peut être encore plus utile chez des patientes atteintes de lésions non mesurables chez lesquelles le début de la progression des lésions est très difficile à déterminer. Si la clinique, l’imagerie, la biologie ne permettent pas d’apprécier l’efficacité du traitement, la numération des CTC peut permettre au clinicien de conclure si le traitement en cours est actif ou s’il faut le modifier.

DIRECTIONS FUTURES
Une étude prospective du SWOG est en cours actuellement (SWOG- SC500) pour tester si des patientes présentant des lésions métastatiques d’un cancer du sein avec des taux de CTC élevés après une première ligne de traitement pourraient bénéficier d’une modification précoce de la thérapeutique, par rapport à des patientes chez lesquelles on attend des signes de progression sous le même traitement. En outre, certaines études laissent à penser que les CTC pourraient permettre de mieux comprendre les mécanismes de la formation des métastases. Par exemple, des modifications génétiques peuvent être détectées dans les CTC comme une activité anormale des télomérases, des pertes d’allèles, des modifications d’oncogènes multiples, des modifications chromosomiques également non vues dans la tumeur primitive. En plus, certaines expressions des protéines associées au cancer peuvent être détectées comme HER2. On peut également noter dans ces études une relation inverse entre l’expression d’HER2 et celle de la cytokératine.
Cependant, il faut se garder de penser que des cellules tumorales isolées dans les ganglions, le sang périphérique ou dans la moelle osseuse indiquent automatiquement qu’il y aura rechute ou métastase. Il est certain que les CTC peuvent différer dans leur potentiel prolifératif ou métastatique. Certaines d’entre elles ne sont pas capables de renouvellement. En conclusion, il semble que les CTC jouent un rôle important dans le développement des métastases dans le cancer du sein et dans d’autres tumeurs solides. De nouvelles techniques d’isolement de détection de phénotypage sont à l’étude ce qui pourrait permettre d’améliorer le pronostic et donc le traitement des cancers.

Références : JB Smerage and DF Hayes; British journal of cancer (2006) 94, 8-12

Le tamoxifène pour le traitement des fibroses rétropéritonéales
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer - 1er mars 2006

La fibrose rétropéritonéale est une curieuse maladie qui se caractérise comme son nom l’indique par une fibrose extensive de la région rétropéritonéale et venant englober les structures (appareil urinaire…) qui la traversent. Dans un certain nombre de cas cette affection est tumorale, Cependant, bien souvent aucune preuve néoplasique ne peut être apportée et la maladie entre alors dans le cadre des fibroses systémiques inflammatoires idiopathiques dont le traitement mal codifié repose en grande partie sur la corticothérapie au long cours.
Les auteurs rapportent une série de 19 patients, suivis dans un centre de référence, pour une fibrose rétropéritonéale non tumorale, entre 1998 et 2005. En raison de la corticodépendance de ces patients, tous reçoivent un traitement par le Tamoxifène à la dose de 20 mg deux fois par jour. Une amélioration notable est observée chez 15/19 patients, avec une disparition rapide des douleurs abdominales en 2 à 3 semaines. Cette évolution est contemporaine d’une baisse des marqueurs de l’inflammation (VS et CRP). Le suivi morphologique de la fibrose est objectivé sur la scintigraphie au gallium qui se corrige incomplètement chez les patients répondeurs, traduisant la baisse de l’activité du processus. Les coupes tomodensitométriques successives objectivent une stabilisation ou une régression lente du processus fibrotique chez 14 des 15 répondeurs cliniques. Un échec est noté dans 5 cas : 4 qui ne répondent pas du tout initialement et chez un des patients bon répondeur. Une rechute est notée chez un patient après l’arrêt du traitement mais sa reprise s’accompagne d’une nouvelle réponse. Enfin un effet secondaire grave est noté chez un malade (hépatite médicamenteuse).
Bien que cette petite étude ne possède pas de groupe contrôle, elle semble suggérer que le tamoxifène puisse représenter une alternative thérapeutique dans les formes de fibroses rétropéritonéales corticodépendantes.

Références : Tamoxifen Therapy for Nonmalignant Retroperitoneal Fibrosis.E van Bommel et coll.Ann Intern Med, 2006, 144, 101-106

Le magnésium "un ami qui vous veut du bien" : un protecteur chez la femme pour le cancer du colon
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer - 16 février 2006

Une étude suédoise récente a suggéré que la consommation de magnésium est associée à une diminution du risque de cancer colorectal.
Des chercheurs de l'université du Minnesota (aux Etats-Unis) ont évalué le lien entre consommation de magnésium et risque de cancer colorectal auprès de 35.196 femmes âgées entre 55 et 69 ans en 1986 et suivies jusqu'en 2002. La consommation de magnésium et des autres aliments a été déterminée à l'aide d'un questionnaire rempli au début de l'étude.
Après 17 ans de suivi, 1.112 femmes ont développé un cancer colorectal. Une association non significative a été constatée entre une prise alimentaire élevée de magnésium et la réduction du risque de cancer colorectal.
Des analyses complémentaires ont révélé qu'une forte consommation de magnésium était associée à une réduction du risque de cancer du colon, mais pas du risque de cancer rectal. Les femmes avec la consommation de magnésium la plus élevée ont présenté un risque de développer un cancer du colon réduit de 23% comparé aux femmes caractérisées par la consommation la plus faible.
Les résultats semblent en contradiction avec ceux de l'étude suédoise mais ils confirment néanmoins l'hypothèse de l'effet protecteur d'une alimentation riche en magnésium contre le cancer du colon chez les femmes. Désormais, une étude clinique se révèle nécessaire pour déterminer si le facteur protecteur est bien le magnésium et non un autre aliment associé, concluent les chercheurs de l'université du Minnesota.

Références : American Journal of Epidemiology, 1er février 2006, vol. 163, n°3: p. 232-235

Un nouveau traitement efficace pour réduire la taille des tumeurs pancréatiques
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer - 23 janvier 2006

Un nouveau protocole de traitement semble efficace pour diminuer la taille de certaines tumeurs du pancréas et abaisser le risque de récidive locale, suggèrent les résultats d'une étude publiée dans les "Annals of Surgical Oncology".
Des chercheurs aux USA ont développé un nouveau protocole de traitement permettant de réduire significativement la taille des tumeurs et de pouvoir ainsi les éliminer par une intervention chirurgicale chez des patients précédemment considérés comme inopérables.
Le retrait total de la tumeur par la chirurgie représente le seul espoir curatif pour les personnes atteintes d'un cancer du pancréas, le quatrième cancer le plus mortel aux Etats-Unis. La survie à cinq ans pour un tel cancer s'élève à seulement 4%. Toutefois, pour les patients opérés, cette survie s'élève entre 18 et 24%.
La détection très tardive du cancer du pancréas, souvent lorsque la tumeur s'est étendue aux tissus voisins ou en métastases, rend parfois la chirurgie impossible. La tumeur doit en effet être suffisamment petite afin d'être éliminée totalement sans que les vaisseaux sanguins principaux entourant le pancréas ne soient touchés.

Le traitement le plus courant du cancer du pancréas consiste à effectuer la chirurgie puis la chimiothérapie et la radiothérapie.
Cette équipe a inversé les étapes de ce protocole. Un traitement initial combinant chimiothérapie à haute dose et radiothérapie, afin de réduire la taille de la tumeur et d'augmenter les chances de pouvoir l'opérer, a été administré à 24 volontaires.
D'après leurs résultats, 50% des tumeurs ont régressé d'au moins un tiers. La tumeur d'un patient préalablement jugé inopérable a même complètement disparu à l'examen de radiographie. Aucune tumeur n'a progressé pendant le traitement.
Parmi les participants à l'étude, 17 ont subi une opération chirurgicale, dont neuf précédemment considérés comme inopérables. Aucun des patients opérés n'a déclaré de progression ou de récidive locale.
Au vu de ses résultats positifs, ce protocole est devenu le traitement standard pour les cancers du pancréas dans le "Norris Cotton Cancer Center" où s'est déroulée l'étude.
Toutefois, les auteurs soulignent le besoin d'effectuer des études complémentaires afin de confirmer l'efficacité de ce traitement./sc

Références : Annals of Surgical Oncology, décembre 2005, vol. 12, n° 12, p. 995-1004

Cancer de la vessie et NMP22, marqueur urinaire dans la surveillance des récidives
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer - 23 janvier 2006

Alors que près d'un cancer de la vessie sur deux récidive, une surveillance régulière des patients demeure nécessaire soulignant que la cystoscopie, examen de référence pour ce suivi, ne permet pas de détecter toutes les récidives ; Le couplage de la mesure de la concentration de protéine NMP22 à la réalisation d'une cystoscopie permet, chez les patients ayant déjà eu un cancer de la vessie, d'améliorer la détection des récidives de cancer de la vessie.
Cette équipe de chercheurs américains s'est donc attachée à déterminer l'intérêt d'associer à la cystoscopie la mesure dans l'urine, sur le lieu de soin, d'un marqueur appelé NMP22 (nuclear matrix protein 22), dont la concentration augmente en cas de cancer de la vessie. La même équipe a déjà montré dans une précédente étude l'intérêt de ce même test dans le diagnostic initial du cancer.
Ils ont donc conduit une étude auprès de 668 patients ayant eu un antécédent de cancer de la vessie, parmi lesquels une récidive a été dépistée chez 103 patients.
La cystoscopie seule a permis de détecter 91,3% des récidives.
Par ailleurs, si la mesure de la NMP22 seule apparaît peu efficace (sensibilité de 49,5% seulement), ce test, associé à la cystoscopie, permet d'atteindre un taux de détection des récidives de 99%. Le couplage de ces deux approches a permis de détecter huit des neufs récidives qu'avait manquées la cystoscopie, dont sept récidives de haut grade.
Par comparaison, un examen cytologique de l'urine n'a permis d'identifier que trois des neuf récidives manquées par la cystoscopie, faisant passer la sensibilité à seulement 94,2%.
Ce test, développé par la société américaine Matritech, est d'ores et déjà commercialisé en Europe et aux Etats-Unis.

Références : Journal of the American Medical Association, 18 janvier 2006, vol. 295, n° 3, p. 299-305

Anti HER-2 et pronostic des cancers du sein
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer - 3 décembre 2005

Il s’agit d’une étude internationale, multicentrique randomisée versus placebo comparant les effets du Trastuzumab, donné toutes les trois semaines pendant un an ou deux, chez des femmes avec une tumeur du sein exprimant HER2.
Toutes ces femmes ont bénéficié au préalable d’une excision tumorale, d’un curage ganglionnaire et d’au moins quatre cycles de chimiothérapie adjuvante ou néo adjuvante.
Dans cette étude toutes les tumeurs faisaient plus de 1 cm de diamètre.
D’autre part toutes les femmes incluses avaient une mesure de la fraction d’éjection systolique d’au moins 55% (mesure échographique).

L’objectif primaire de l’étude a été la survie sans effet secondaire, les objectifs secondaires ont été la survie globale, la fréquence des accidents cardiaques, le délai avant la rechute locale ou a distance.
Une total de 1693 femmes a été inclus dans le groupe témoin, 1694 ont été inclues dans le groupe de un an de traitement et 1694 inclues dans le groupe deux ans de traitement. Les résultats présentés sont ceux des deux groupes après un an de traitement.
A cette date 347 évènements sont survenus (récidive locale, cancer controlatéral, autre cancer non mammaire, mort) sont survenus, 127 dans le groupe traité et 220 dans le groupe contrôle.

Le risque de développer un « effet indésirable » (hazard ration) est réduit à 0.54 (95 % IC 0,43 à 0,67; P<0,0001 par le test de log rank) ce qui représente un bénéfice absolu en terme de survie à deux ans de 8,4% par comparaison avec le groupe témoin. Dans ce travail, la survie globale n’est pas significativement modifiée (29 morts dans le groupe trastuzumab vs. 37 dans le groupe contrôle), cependant le travail est toujours en cours et la tendance statistique est favorable même si non significative.
Des effets secondaires cardiaques sont survenus avec une fréquence significative dans le groupe traité (0,54% d’insuffisance cardiaques sévères et 1,73% d’insuffisance cardiaque symptomatiques parmi les femmes traitées vs 0% et 0,06% dans le groupe contrôle).

En conclusion, une année de traitement avec le Trastuzumab associé avec une chimiothérapie améliore significativement la survie sans événement grave chez les femmes porteuses d’un cancer du sein exprimant HER2 et ayant satisfait les critères d’éligibilité.

Références : M J. Piccart-Gebhart et coll.
Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer.
New England Journal of Medicine.2005 ;Vol 353, 1659-72.

L'obésité facteur de risque de progression tumorale après une prostatectomie !
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer - 15 novembre 2005

Plusieurs études précédentes ont suggéré que la prise de poids représentait un facteur impliqué dans la carcinogenèse de la prostate et en particulier dans la progression tumorale. Dans la revue "Clinical Cancer Research" du mois d'octobre, l'équipe du Pr Sara Strom publie un article que je vous recommande de lire sur le risque de progression du cancer de la prostate après une prostatectomie . Cette équipe retrouve un risque plus élevé chez les hommes obèses, en particulier, à 40 ans ou au moment du diagnostic de progression tumorale après prostatectomie.

L'étude menée par Sara Strom et ses collègues de l'université du Texas (Etats-Unis), a évalué le rôle de l'obésité et de l'indice de masse corporelle (IMC, rapport du poids sur le carré de la taille) dans le pronostic de progression tumorale chez 526 patients atteints d'un cancer de la prostate et traités par prostatectomie entre 1992 et 2001.
Les résultats indiquent qu'après un suivi moyen de 54 mois, 18% des patients présentaient un niveau élevé de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), caractéristique d'un échec du traitement et d'une progression tumorale.
Les patients obèses -IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2- au moment du diagnostic présentaient un taux d'échec du traitement plus élevé que les non obèses.
Les patients obèses âgés de 40 ans présentaient un taux d'échec encore plus élevé.
Un IMC élevé au moment du diagnostic et le score de Gleason représentent des facteurs prédictifs indépendants d'un échec de traitement, selon l'analyse des chercheurs.
Les hommes dont le poids a augmenté très fortement (>1,5 kg/an) entre l'âge de 25 ans et le diagnostic, présentaient une progression tumorale plus précoce (moyenne de 17 mois) que ceux dont l'augmentation de poids était plus lente (moyenne de 39 mois).
Un test pronostic incluant l'IMC s'est révélé plus efficace dans la prévision d'un échec de traitement qu'un test sans IMC.
Ces résultats valident l'importance de l'obésité dans la progression du cancer de la prostate et suggèrent un lien avec l'origine biologique de la progression tumorale dont l'exploitation thérapeutique pourrait s'avérer intéressante, concluent ces chercheurs.

Références : Sara Strom et al .Clinical Cancer Research, 1er octobre 2005, vol. 11 : p. 6889-6894

Fusions de gènes et développement des cancers de la prostate
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer - 15 novembre 2005

Le plus connu des réarrangements chromosomiques est celui retrouvé en hématologie dans la LMC (le chromosome Philadelphie) conduisant à la fusion BCR-ABL ; ici, c'est une nouvelle perspective qui s'ouvre aux chercheurs et avec un tout autre modèle que celui du cancer de la prostate.
Le développement de la majorité des cancers de la prostate pourrait être lié à des fusions de gènes par réarrangement chromosomique similaires à celles observées dans de nombreux cancers hématologiques, suggère pour la première fois une étude américaine publiée dans "Science".
S'ils se confirmaient dans des études complémentaires, ces résultats pourraient avoir une grande importance à la fois en matière de compréhension du cancer de la prostate, de diagnostic moléculaire et peut-être de traitement, estiment les chercheurs de l'université du Michigan à Ann Arbor (Etats-Unis). De plus, cela ouvrirait des perspectives pour la recherche de fusions de gènes dans d'autres tumeurs solides.
Jusqu'à présent, un lien clair entre une fusion de gènes qui entraîne soit la création d'un nouveau gène soit une surexpression d'un gène, et un cancer donné, avait été observé principalement dans les cancers hématologiques. Le plus connu est le "chromosome Philadelphie", réarrangement qui conduit à la fusion BCR-ABL dans les leucémies myéloïdes chroniques. La protéine issue de ce gène fusion est la cible d'une molécule thérapeutique actuellement commercialisée.
Dans les tumeurs solides, on soupçonnait aussi que de tels réarrangements seraient à leur origine mais en raison de multiples anomalies chromosomiques qui surviennent ensuite durant l'évolution de la tumeur, les anomalies originelles restaient difficiles à identifier.
Scott Tomlins et ses collègues ont recherché dans des échantillons de tumeurs de la prostate, avec des puces à ADN, des gènes dont l'expression serait anormalement élevée.
Ils mettent en évidence la surexpression de deux gènes, ERG et ETV1, qui appartiennent à la même famille de facteurs de transcription (des protéines qui régulent l'expression d'autres gènes).
Les chercheurs ont ensuite montré que, dans chaque tumeur, l'un ou l'autre de ces gènes peut être surexprimé, mais pas les deux, et ont découvert que la surexpression est due à un réarrangement chromosomique qui fusionne à ERG ou ETV1 une région régulatrice d'un autre gène appelé TMPRSS2.
Cette fusion entraîne en plus une régulation des gènes ERG ou ETV1 par les androgènes.
Les chercheurs indiquent que l'une des deux fusions était détectée dans 23 tumeurs sur 29 étudiées, soit 79%, montrant que ce phénomène est fréquent et suggérant qu'il est important.
Compte tenu du nombre de cancers de la prostate, il s'agirait du "réarrangement le plus fréquent identifié à ce jour dans un cancer humain", soulignent-ils.
Ces travaux ne permettent pas à ce stade de démontrer que ces réarrangements chromosomiques seraient bien le point de départ du développement des cancers de la prostate, mais c'est ce que supposent les chercheurs en parlant de réarrangement "causal".

Références : Scott Tomlins et al .Science, 28 octobre, vol.310, p.644-648 - 603

Les thérapeutiques ciblées dans le cancer bronchique
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, CH de Boulogne-sur-mer - 31 octobre 2005

Des résultats encourageants dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (NAPC) ont été rapportés à la 11ème conférence mondiale sur le cancer bronchique 11th WCLC. Des données récentes sur les thérapeutiques ciblant l’EGFR, les antiangiogènes et plusieurs molécules nouvelles.

Inhibiteurs de l’EGFR :

• Erlotinib (Tarceva®) :
  Un premier essai positif a été présenté à l’ASCO 2004 (essai JBR-21 NCI-Canada) : amélioration de la survie médiane et de la survie sans progression chez des patients en échec thérapeutique après une ou deux lignes de chimiothérapie.
  A l’ASCO 2005, un deuxième essai a montré un allongement de la survie sans symptôme (amélioration de la qualité de vie) par rapport à un placebo.
  Au 11ème WCLC, les résultats d’essais de phase II ont été présentés chez le sujet âgé et dans le carcinome bronchioloalvéolaire.
  
  Essai « sujets âgés» (80 patients non prétraités, de plus de 70 ans avec cancer bronchique non à petites cellules localement avancé) : l’erlotinib est bien toléré avec des résultats encourageants (tableau 1).
  
  

  Tableau 1 : Erlotinib et sujets âgés
  Réponse partielle	12%
  Stabilisation	48%
  Progression	40%
  Survie médiane	41 semaines

  Carcinome bronchioloalvéolaire : dans un essai portant sur 94 patients, l’erlotinib a montré une efficacité en première et deuxième ligne de traitement avec une survie médiane de 17 mois ; les meilleurs taux de réponse apparaissant chez les non fumeurs (tableau 2).

Tableau 2 : cancer bronchioloalvéolaire-réponse à l’erlotinib
Population	Répondeurs	Taux de réponses (%)
Globale	20/84	24
Patients n'ayant jamais fumé	8/20	40
Fumeurs	12/64	18,8
Non pré-traités	5/17	29,4
Traités par chimiothérapie	15/67	22,4

Mutations EGFR et KRAS : les patients n’ayant jamais fumé ont le taux de mutations EGFR le plus élevé. Les analyses ont montré que tous les patients présentant des mutations EGFR étaient répondeurs à l’erlotinib alors que tous ceux présentant une mutation KRAS étaient non répondeurs (tableau 3).

Tableau 3 : EGFR et mutations KRAS et réponses à l’erlotinib
Mutation EGFR	Mutation KRAS
Incidence	24% (9/37)
Réponses partielles chez les porteurs de la manutention	0%

• Gefitinib (Iressa®) :
  Premier inhibiteur de tyrosine kinase pour l’EGFR approuvé par la FDA dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé. Jusqu’ici l’essai de phase III ISEL (Gefitinib versus placebo) était resté négatif. La mise à jour des résultats confirme l’absence de bénéfice pour la population en général, en revanche une amélioration significative de la survie est rapportée chez les patients asiatiques et ceux n’ayant jamais fumé (tableau 4).
  
  

  Tableau 4 : cancers bronchiques avancés et gefitinib
  Survie médiane	gefitinib + meilleurs soins palliatifs	Placebo + meilleurs soins palliatifs
  Population globale	5,6	5,1
  Adénocarcinomes	6,3	5,4
  Asiatiques	9,5	5,5
  Non fumeurs	8,9	6,1

  Gefitinib en 2ème ligne : Les résultats préliminaires d’un essai comparant docetaxel seul versus docetaxel + gefitinib semblent montrer un bénéfice en faveur de l’association (tableau 5).

  Tableau 5 : taxotère-gefitinib en 2ème ligne
  	Survie sans progression (jours)	Survie globale (jours)	Taux de réponse	Toxicité hématologique G 3-4
  Taxotère-gefitinib	122	232	59%	62%
  Taxotère seul	64	188	34%	34%

  
  
• Cetuximab (Erbitux®) :
  Cette molécule est encore largement en cours d’évaluation dans le cancer bronchique. Pas de résultats définitifs mais une actualisation des résultats d’un essai de phase II présenté à l’ASCO sur 66 patients atteints de cancer localement avancé et déjà traités : 4,5% de répondeurs et une survie médiane de 9,6 mois.

Antiangiogènes

• Bevacizumab (Avastin®) :
  Résultats de l’essai de phase III déjà présenté à l’ASCO 2005 : c’est le premier essai de phase III montrant une amélioration de la survie grâce à l’adjonction d’une thérapeutique ciblée à une polychimiothérapie classique. Cette efficacité n’ayant pas été retrouvée pour les carcinomes épidermoïdes. L’association paclitaxel-carboplatine-bevacizumab devient le nouveau standard pour le traitement des adénocarcinomes bronchiques localement avancés ou métastatiques, à l’exclusion des patients présentant des métastases cérébrales.

Autres agents :

• Lonafarnib (Sarasar®) :
  Inhibiteur de la farnésyl transférase ; à l’inverse du Bevacizumab, en association avec le doublet paclitaxel-carboplatine pas d’amélioration de la survie dans un essai de phase III portant sur 675 patients.
  
• Vaccin liposomal L-BLP 25 :
  Résultats à 2 ans d’un essai de phase IIB sur 171 patients atteints de cancers bronchiques avancés ou métastatiques prétraités (tableau 6) : tolérance excellente ; pas de bénéfice significatif sur la survie mais des patients longs répondeurs. Ces résultats encourageants permettent d’envisager la réalisation d’essais de phase III.
  
  

  Tableau 6 : vaccin L-BLP25 dans le cancer bronchique non à petites cellules avancé
  	L-BLP25 + meilleurs soins palliatifs	Meilleurs soins palliatifs	%
  Survie médiane (mois)	17,2	13	0,18
  Survie médiane stades IIB	non atteinte	13,3	0,09
  Survie médiane plèvre + ou stade IV	15,1	12,9	0,69

Bortezomib et myélome multiple
Dr Merad-Boudia.Z , Chef de Service, Unité d'Oncologie, CH de Boulogne-sur-mer - 31 octobre 2005

Le myélome multiple demeure fatal malgré toutes les thérapeutiques actuelles. Des études récentes ont révélé l’activité remarquable antimyélomateuse de l’inhibiteur du protéasome, le bortezomib (Velcade®), même en cas de maladie réfractaire à de multiples thérapeutiques antérieures incluant la dexamethasone, le melphalan, la thalidomide. En outre, des études in vitro ont montré que le bortezomib augmente la cytotoxicité de la chimiothérapie utilisée dans le traitement du myélome.
Dans le myélome multiple, NF-κB joue un rôle primordial sur la réponse immune, la croissance, la survie et l’apoptose.
Son activation est associée à la croissance et à la survie des cellules myélomateuses. Le bortezomib empêche la dégradation de IκB et de ce fait bloque non seulement l’activation de NF-κB mais aussi la production des cytokines spécifiques ainsi que l’augmentation de la  survie des cellules myélomateuses conférée par les cellules stromales de la moelle osseuse. Cependant, l’inhibition de NF-κB n’explique pas totalement l’activité du bortezomib sur les cellules myélomateuses. Le bortezomib agit sur d’autres voies de signalisation et ces cascades de signalisation interagissent mutuellement et contribuent à l’action globale de celui-ci sur les cellules du myélome.

Essais de phase I dans le myélome multiple
Les essais de phase I du bortezomib sur des tumeurs solides et hémopathies malignes ont confirmé les résultats préliminaires observés dans les études précliniques in vitro. Les premiers patients atteints de myélome réfractaire, de lymphome ou de leucémie, ont reçu le produit 2 fois par semaine pendant 4 semaines, suivis de 2 semaines de repos. La dose maximum tolérée (DMT) était de 1,04 mg/m² .Les toxicités principales ont été la fatigue, le malaise général, les troubles électrolytiques et la thrombocytopénie, surtout chez les patients ayant des taux de plaquettes inférieurs à la normale au début de l’essai. Déjà en phase I, des résultats encourageants avaient été obtenus dans le myélome avec des réponses complètes ou des diminutions importantes du pic monoclonal et de la plasmocytose médullaire. Des résultats proches ont été également observés dans certains lymphomes non hodgkiniens. L’activité du bortezomib a été également évaluée en phase I dans les tumeurs solides, le traitement étant administré en cycles de 3 semaines avec 2 injections de bortezomib par semaine pendant 2 semaines, suivi d’1 semaine de repos. La DMT a été de 1,56 mg/m² .Il n’y a pas eu de dose toxique limitante hématologique. Par contre la toxicité limitante clinique a été la diarrhée et la neuropathie laquelle s’est amendée après l’arrêt du traitement. Des résultats prometteurs ont été notés dans les cancers bronchiques non à petites cellules, les carcinomes du nasopharynx, les cancers du rein et les mélanomes malins.

Essais de phase II dans le myélome multiple
Un essai de phase II a été conduit, par Richardson et l’équipe du Dana Farber de Boston, chez des patients atteints de myélome réfractaires ou ayant rechuté après de multiples traitements. Le bortezomib a été administré, en cycles de 3 semaines, à la dose de 1,3 mg/m2, 2 fois par semaine, pendant 2 semaines, suivi d’une semaine de repos Les patients présentant une réponse suboptimale après 2 cycles recevaient alors de la dexaméthasone orale. Les patients répondeurs ont reçu 8 cycles de traitement. 202 patients ont été inclus dans l’étude. Ils avaient tous reçu antérieurement des corticoïdes, 92 % d’entre eux des agents alkylants, 81 % des anthracyclines, 83 % de la thalidomide, et 64 % d’entre eux avaient reçu une transplantation de cellules souches pour une intensification thérapeutique. La médiane des thérapeutiques antérieures était de 6.

Sur 193 patients évaluables, on a noté 4 % de réponses complètes (RC), 6 % de réponses « quasi » complètes (le pic monoclonal n’étant faiblement détectable que par immunofixation). Une réponse partielle (RP) a été observée chez 18 % des patients et une réponse minime (RM) chez 7 % d’entre eux. Le taux de réponses objectives a été de 35 % (RC+RP+RM).

L’efficacité du bortezomib a été évaluée par rapport aux différents facteurs de pronostic : âge, sexe, type de myélome, taux de ß2 microglobuline, extension des lésions, infiltration médullaire, anomalies chromosomiques, délétion du chromosome 13, intensité des traitements antérieurs. L’analyse statistique univariée a indiqué qu’une infiltration médullaire de plus de 50 % de cellules myélomateuses était prédictive d’une faible réponse au traitement. L’analyse multivariée a suggéré qu’en plus de l’infiltration, un âge égal ou supérieur à 65 ans prédisait également une faible réponse. Les réponses majeures (RC, RP) étaient associées à une amélioration du taux d’hémoglobine, du taux des immunoglobulines non myélomateuses, ainsi qu’à une diminution des besoins transfusionnels, une augmentation des plaquettes ainsi qu’une amélioration significative de la qualité de vie globale. Le temps médian de progression de la maladie a été pour tous les malades de 7 mois alors qu’il était de 3 mois pour le dernier traitement précédant le bortezomib. Ce temps a été de 13 mois pour les répondeurs (RC, RP). La durée médiane de réponse a été de 12 mois pour les réponses objectives (RC, RP, RM) et de 15 mois pour les réponses complètes ou quasi complètes. La survie médiane a été de 16 mois pour les 202 malades et les patients répondeurs (RC, RP) ont eu une survie significativement supérieure aux autres patients (p = 0,007).

Chez 74 malades qui n’avaient pas eu même une réponse minime, et qui ont reçu de la dexamethasone en combinaison avec le bortezomib, on a noté une amélioration clinique et biologique dans 18 % des cas. 6 d’entre eux étaient antérieurement réfractaires aux corticoïdes, ceci indiquant que le bortezomib peut reverser la résistance aux corticoïdes.

Les effets toxiques, les plus fréquents ont été : nausées vomissements, diarrhée, fatigue, anorexie, constipation, anémie, thrombocytopénie, fièvre et neuropathie périphérique.

Plusieurs essais ont été réalisés avec le bortezomib en première ligne thérapeutique : chez 28 patients, 41 % de réponses objectives ont été observées après 2 cycles de traitement dont 5 % de réponses complètes. Un autre essai a confirmé la potentialisation du bortezomib par la dexaméthasone chez des patients sans réponse partielle après 2 cycles ou sans réponse complète après 4 cycles. 83 % de réponses ont été alors notées dont 30 % de réponses complètes. Ces résultats ont été confirmés par un essai du groupe IFM en préparation à une intensification avec greffe autologue de moelle osseuse. Des neuropathies sont fréquemment observées mais elles sont réversibles.

Le bortezomib, inhibiteur du protéasome a permis d’obtenir des résultats très prometteurs tant précliniques que cliniques dans le traitement du myélome réfractaire. Plusieurs essais actuels  semblent indiquer une activité intéressante de ce produit dans d’autres hémopathies malignes ainsi que dans certaines tumeurs solides. A l’heure actuelle, de nombreux essais sont en cours, combinant par exemple bortezomib, thalidomide, dexamethasone ou comparant l’association bortezomib-dexamethasone à une chimiothérapie comme le VAD.

Prévention des cancers colo-rectaux par les AINS et l'aspirine
Dr Merad-Boudia.Z , Chef de Service, Unité d'Oncologie, CH de Boulogne-sur-mer - 24 octobre 2005

Des données issues de protocoles randomisés sur des périodes de traitement assez courtes ont suggérées que les AINS (et l’aspirine) avaient des vertus protectrices vis à vis des cancers digestifs.
Cependant que cette effet protecteur n’a jamais été quantifié ni évalué à long termes.
Une cohorte prospective composée de 83 000 femmes enrôlées dans le projet Nurses’ Health Study a permis de répondre à de nombreuses questions après une période de suivi importante de 20 ans.
Sur la période de 20 ans de suivi, il est noté 962 cas de cancers colo rectaux. Parmi les femmes faisant un usage régulier d’aspirine (au moins deux tablettes de 325 mg par semaine), le risque relatif de cancer est de 0,77 (95% IC 0,67-0,88) par comparaison avec les femmes n’ayant pas de consommation régulière d’aspirine.
Mais il faut noter qu’aucune réduction significative du risque n’est observée avant au moins 10 ans de «traitement» et que le bénéfice apparaît comme directement lié à la dose. Ainsi chez les non consommatrices le risque relatif est de 1,10 (95% IC 0,92-1,31); pour les femmes consommant moins de 1,5 comprimé par semaine il est de 0,89 (95% IC 0,73-1,10) ; pour les femmes consommant entre 2 et 5 comprimés par semaine le risque est de 0,78 (95% IC 0,62-0,97) et pour celles qui utilisaient de 6 à 14 comprimés par semaine la réduction est encore plus marquée avec un RR de 0,68 (95% IC 0,49-0,95).
Enfin le petit sous groupe de femmes qui avait utilisé plus de 14 comprimés par semaine et pendant plus de 10 ans, le risque relatif de cancer colique était réduit à 0,47 (95% IC 0,31-0,71). Une réponse similaire dépendante du temps et de la dose est observée avec les AINS.

Par contre l’incidence des accidents hémorragiques intestinaux (exprimée en risque relatif d’accident pour 1000 personnes et par an) est lui aussi directement lié à la dose : 0,7 chez les sujets qui ne prenaient jamais d’aspirine, 1,07 pour une prise entre 0,5 et 5 comprimés ; 1,4 entre 6 et 14 comprimés et 1,57 pour plus de 14 comprimés par semaine.
En conclusion il est certain que l’usage régulier de l’aspirine au long cours réduit l’incidence des cancers colorectaux et que les AINS ont un effet identique. Cependant un bénéfice significatif de l’aspirine ne peut pas apparaître avant au moins 10 ans de consommation et sa réduction dépend directement de la dose utilisée. Ceci suggère enfin que la prévention des cancers colorectaux par l’aspirine nécessite des posologies bien plus fortes que celles utilisées dans la prévention des maladies cardiovasculaires mais qu’alors le risque hémorragique devient préoccupant.

Références : Long-term Use of Aspirin and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Risk of Colorectal Cancer
A T. Chan et coll.
JAMA. 2005; 294:914-923

La neutropénie après traitement par anti CD20
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, CH de Boulogne-sur-mer - 18 octobre 2005

L’anticorps anti CD20 est de plus en plus utilise à la fois dans le traitement des hémopathies B mais aussi des maladies auto immune médiées par les lymphocytes B (lupus…). Cette molécule est spécifique du lymphocyte B qui est sélectivement détruit, cependant on peut observer une neutropénie tardive dont la signification est inconnue.
Les auteurs ont fait l’hypothèse que cette neutropénie était le fait des variations de SDF1 (stromal derived factor-1) induites par l’anti CD20, sur la granulopoïèse
Une cohorte d 130 patients traités pour un lymphome B agressif ont reçu un traitement par le protocole DA-EPOCH (dose-adjusted etoposide, prednisone, oncovin, cyclophosphamide, hydroxydaunorubicin) associé ou non avec du rituximab (anti CD20).
Une neutropénie tardive est survenue chez 6 des 76 patients (8%) ayant reçu le rituximab contre 0 des 54 ne l’ayant pas reçu. (p=0.04). La date médiane d’apparition de cette neutropénie est de 175 jours (écarts 77-204) et sa durée de 14 jours (écarts 11-16). Chez ces patients on observe une corrélation significative entre l’apparition de la neutropénie et la récupération lymphocytaire B (R = –0.53; P = .04). Une correction rapide de la déplétion B dépend directement du taux de SDF1 avant la récupération et de sa chute ensuite (R = 0.65; P = 0.015 et R = –0.67; P = 0.013).
Ces résultats sont très intéressants car il approfondissent nos connaissances sur les mécanismes de la récupération B, mettent en valeur le rôle différent d’une même cytokine (SDF1) sur deux populations cellulaires différentes et fournissent un marqueur simple au clinicien qui traite les maladies auto immunes : la neutropénie tardive annonce la réapparition des populations B néfastes.

Références : B-cell recovery following rituximab-based therapy is associated with perturbations in stromal derived factor-1 and granulocyte homeostasis
K Dunleavy et coll.
Blood, 1 August 2005, Vol. 106, No. 3, pp. 795-802

Mélanomes primaires multiples et naevi dysplastique : facteurs de risque ?
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, CH de Boulogne-sur-mer - 18 octobre 2005

L'histoire familiale et un nævus dysplastique sont des facteurs de risque des mélanomes primaires multiples.
L'incidence des mélanomes primaires multiples (MPM) est évaluée entre 1,3% et 8% selon les études. Pourtant, l'effet de certains facteurs de risque n'est pas bien compris.
Cristina Ferrone et ses collègues du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Etats-Unis) ont analysé les données de 4.484 patients diagnostiqués pour un premier mélanome primaire entre 1996 et 2002.
D'après leurs résultats, 385 patients (8,6%) ont été atteints de MPM constitués de 2 ou plusieurs mélanomes primaires. Parmi eux, 59% ont déclaré leur seconde tumeur primaire dans la première année.
La présence d'autres cas de mélanome dans la famille augmente le risque de cancer : 21% des patients atteints de MPM présentaient une histoire familiale contre 12% des autres patients.
La présence d'un nævi dysplastique augmente également le risque : 38% des patients atteints de MPM en étaient atteints contre 18% des autres patients.
Le risque cumulé à 5 ans de MPM a été estimé à 11,4% pour l'ensemble des patients étudiés. Il s'élevait à 19,1% et 23,7%, respectivement pour les personnes présentant une histoire familiale de mélanome et les patients atteints d'un nævus dysplastique.
Un dépistage dermatologique intensif et des tests génétiques devraient être proposés à ces patients à risque, ont conclu les auteurs.
Aux Etats-Unis, le mélanome est le 5ème cancer le plus répandu chez les hommes et le 6ème chez les femmes. En 2005, 62.000 nouveaux cas de mélanome invasif et 7600 décès sont prévus.

Références : Cristina Ferrone et al.
JAMA, 5 octobre 2005, vol. 294, n° 13, p 1647-1653