Mis en ligne le 14 juin 2010

M.Chemsi, A.Habzi, S.Benomar, Service de soins intensifs et de néonatologie, hôpital d’Enfants,CHU Ibn Rochd de Casablanca - mounirchemsi@yahoo.fr

I/Introduction

En période néonatale, la principale cause d'inflammation est représentée par l'infection. La procalcitonine (PCT), comme les autres marqueurs inflammatoires, a été principalement étudiée pour le diagnostic de l’infection. En effet, établir un diagnostic précoce et sûr de cette pathologie fréquente demeure un problème important. Le médecin en charge des nouveau-nés suspects d'infection se trouve face à un dilemme : retarder la mise en route d'une antibiothérapie, dans l'attente d'une certitude diagnostique, peut mettre en péril la vie d'un nouveau-né réellement infecté  ou débuter au contraire, ce même traitement au moindre doute mène souvent à une antibiothérapie injustifiée, source d'inconfort et de pression de sélection sur l'écologie bactérienne du nouveau-né et du service de néonatologie. Les outils habituellement utilisés pour porter le diagnostic d'infection materno-fœtale ne permettent pas toujours d'éviter ces deux écueils. De nouveaux marqueurs dont la PCT ont été étudiés  pour tenter de pallier les défauts du marqueur de référence classiquement utilisé qu'est la protéine C-réactive (CRP) [1]. Ces marqueurs doivent répondre à plusieurs impératifs pour être jugés intéressants et utilisables en néonatologie : augmenter précocement, être spécifique, être sensible, comporter des valeurs prédictives négatives et positives élevées, bénéficier d'une technique de dosage rapide, fiable et peu onéreuse [2, 3,4].

II/Propriétés générales de la procalcitonine 

La procalcitonine (PCT) est une pro-hormone composée de 116 acides aminés et d’un poids moléculaire de 13KDa. Elle est sécrétée physiologiquement par les cellules neuroendocriniennes (cellules C de la thyroïde, tissus pancréatique et pulmonaire) et clivée par des enzymes protéolytiques qui tronquent cette pro-hormone à ses deux pôles N- et C-terminaux. La molécule de PCT est ainsi scindée en trois fragments : Un peptide N-terminal : une amino-procalcitonine (57AA), Un peptide central: la calcitonine (32 AA) et Un peptide C-terminal : la Katacalcine (21AA) [2-5]. Le sang des sujets sains ne contient que de très faibles concentrations en PCTde l'ordre du picogramme, non détectable par les techniques courantes. Les taux de la PCT augmentent au cours des infections bactériennes, un sepsis sévère ou à la suite d’un choc septique. La PCT est considérée comme un marqueur de pronostic permettant de prédire l’évolution d’un sepsis chez un patient. Comme il a été montré chez l’animal, il est probable que la PCT soit produite, en réponse à un sepsis, par de nombreux tissus dans l’ensemble du corps comme le foie, le poumon, le rein, l’intestin, le tissu adipeux, mais pas dans les leucocytes. Ce polypeptide se conduit dans la cascade inflammatoire, comme une protéine de la phase aiguë ayant une cinétique précoce [2]. Les études ont noté une élévation retardée de la PCT, après celle du TNF-α et de l'IL6, en revanche, son élévation est plus précoce que celle de la CRP après le début d'un stimulus infectieux [6]. Cette molécule, comme les cytokines, ne semble pas traverser la barrière placentaire, son niveau de production n'est pas modifié par le poids de naissance du nouveau-né ou son âge gestationnel.

III/La Cinétique de la procalcitonine

La procalcitonine (PCT) est détectable 2 à 4 heures après une injection d’endotoxine bactérienne. Son pic est atteint en 6 à 12 heures. Sa valeur reste élevée en plateau pendant 24 à 48 heures et elle retrouve des valeurs normales sous traitement après 2 à 3 jours, avec une demi-vie de 25 à 30 heures [7]. Il existe d’importantes variations physiologiques chez le nouveau-né au cours des deux premiers jours, les concentrations de la PCT sont physiologiquement augmentées, par exemple à Jo (prélèvement au cordon ombilical) le seuil de la PCT est de 0.5ng/ml [8] , entre H3 et H6 de vie varie entre 1,5 et 2 ng/ml et  entre H18 et H30 le seuil pouvant atteindre un maximum de 21ng/ml (tableau I) [9]. Durant cette période, des valeurs de référence spécifiques doivent être appliquées en fonction de l’age postnatal. L'augmentation à J1 de vie de la PCT pourrait être liée à la colonisation physiologique du tube digestif du nouveau-né, en réponse à la translocation bactérienne et à une décharge éventuelle d'endotoxines. Ce pic pourrait également refléter le traumatisme pulmonaire consécutif au déploiement des alvéoles pulmonaires à la naissance. Chez le nouveau- né prématuré, la  PCT est analysable à la naissance et après le 5éme  jours de vie [9-10].  A partir du 3ème jour de vie, les valeurs de référence pour le nouveau-né sont les mêmes que celles de l’adulte; c’est à dire que pour un bébé  de plus de 3 jours de vie, une PCT inférieure à 0,5 ng/ml permet de récuser le diagnostic d’infection systémique. Pour une valeur de PCT supérieure à 2 ng/ml, le diagnostic d’infection systémique peut être retenu en l’absence d’une autre cause d’élévation de la PCT. Si la  PCT est comprise entre 0,5 et 2 ng/ml, le diagnostic d’infection systémique ne peut être exclu et en présence de signes cliniques de sepsis, la surveillance étroite du nouveau-né est nécessaire [11-12]. Chez le nouveau-né la survenue et l’évolution d’un sepsis peut être explosive, dans cette situation, la libération de PCT peut être retardée par rapport à l’apparition des signes cliniques.

IV/Les Faux positifs et négatifs :

Certains auteurs ont rapporté une augmentation modérée des concentrations en cas de pathologies néonatales sévères non infectieuses comme la détresse respiratoire néonatale, les troubles hémodynamiques non infectieux, les hémorragies intra-ventriculaires, le pneumothorax et en cas administration intra-trachéale de surfactant exogène et chez nouveaux- nés de mère diabétique en l’absence d’infection. Par ailleurs, l'existence de faux négatifs a été aussi  signalée en cas d’antibiothérapie maternelle, d’utilisation d’une méthode de mesure trop peu sensitive, de mesure effectuée très tôt et d’infections strictement localisées (par ex. abcès) [7]. En pratique, nous suggérons de doser la PCT durant les 6 premières heures de vie  (entre H0 et H6) soit au cordon ombilicale dont le seuil est défini à 0,5ng/ml  ou entre H1 et H6 dont le seuil est défini entre 1,5 et 2 ng/ml. Toutefois, il faut rester prudent quant à l'interprétation clinique d'une augmentation de la procalcitonine en période périnatale. Des concentrations élevées indépendamment de tout stimulus bactérien (détresses respiratoires et défaillance hémodynamique) ont été décrites, c’est pour cette raison le dosage de la PCT entre H6 et H48 est difficile et inutile devant les variations physiologiques en dehors de toute infection.

V/La mesure de la concentration sérique de la PCT (tests PCT disponibles) :

• Dosage quantitatif (LumiTest) : l’intervalle de mesure est entre 0,1 et 500ng/ml avec une limite de détection de 0,1ng/ml et le temps d’incubation est de 1 heure
• Test semi quantitatif rapide (PCT Quick) : donne un résultat semi-quantitatif immunochromatographique dont la durée d’incubation est de 30 minutes. Quatre  réponses sont possibles : < 0,5ng/ml, 0,5-2ng/ml, 2-10ng/ml et >10ng /ml.
• Test immunolumétrique BRAHMS PCT LIAISON permet un dosage en série
• Technique chimiluminescence B.R.A.H.M.S cobas 6000 : Test immunologique pour la détermination quantitative in vitro de la PCT dans le sérum et le plasma humain. La durée totale du cycle analytique est de  18 minutes. Les valeurs < 0,5 ng/mL représentent un faible risque de sepsis sévère ou de choc septique et les taux  > 2 ng/mL représentent un risque élevé de sepsis sévère ou de choc septique.

 VI/Quand le dosage doit-il être répété?

A chaque fois que les concentrations de PCT sont basses ou modérément élevées (< 2 ng/ml) et que la situation clinique reste incertaine, la répétition du dosage de la PCT est recommandée dans les 6 à 12 heures au cours des 2 premiers jours de vie et dans les 12 à 24 heures après 2 jours de vie. La répétition du dosage de la PCT peut être aussi recommandée pour monitorer la réponse au traitement des nouveaux-nés septiques. La persistance ou une augmentation des concentrations de PCT supérieures aux valeurs de référence rend compte de l’absence de contrôle du processus infectieux alors qu’une diminution significative et continue des valeurs de PCT, de 30 à 50% par 24 heures, est corrélée avec une amélioration de la situation clinique.

VII/Conclusion :

La meilleure valeur prédictive négative et la meilleure sensibilité de la PCT renforcent l’hypothèse qu’il s’agit d’un marqueur innovant de l’IMF ayant une cinétique plus précoce que celle des autres protéines de la phase aiguë de l'inflammation. Son dosage semble d'intérêt limité à cette période de la vie du fait essentiellement d'un pic physiologique à J1 de vie rendant difficile la définition d'une valeur-seuil précise et fixe et de l'existence de faux positifs et négatifs. De plus son coût élevé la rend moins utilisable pour la décision clinique que d'autres marqueurs. Finalement, ses propriétés diagnostiques, bien qu'intéressantes et optimales entre la 12e et la 24e heure de vie, restent inférieures à celles des dosages de cytokines (Il-8 ou Il-6) couplés à la CRP.  Une valeur de 0,5ng/ml confère  à la procalcitonine une bonne valeur prédictive négative à j0 et j3.

Tableau I : Valeurs de référence chez le nouveau né au cours des 48 premières heures de vie (sur la base du 95 ème percentile)

Références

1. Ng PC. Diagnostic markers of infection in neonates, Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed., 2004, 89(3), F229-F235.
2.Gendrel D, Assicot M, Raymond J, Moulin F, Francoual C, Badoual J et al., Procalcitonin as a marker for the early diagnosis of neonatal infection. J Pediatr1996 ; 128, 570-573
3.ARSAC M. Le nouveau-né infecté : quelle place pour quel marqueur biologique? Spectra Biologie 2007; 161
4. Bouyahia O, Ncibi N, Fedhila F, Amdouni N, Ben Aissa J, Messoud T, Boukthir S, Sammoud El Gharbi A. Value of procalcitonin measurement in maternal fetal infection. Tunis Med 2009; 87(3):191-5.
5. Gendrel D, Bohuon C. Procalcitonin as a marker of bacterial infection. Pediatr Infect Dis J 2000; 19:679-688
6. Sakha K, Husseini MB, Seyyedsadri N. The role of the procalcitonin in diagnosis of neonatal sepsis and correlation between procalcitonin and C-reactive protein in these patients. Pak J Biol Sci. 2008; 11(14):1785-90
7. Vazzalwar R., Pina-rodrigues E., Puppala BL, Angst DB, Schweig L. procalcitonin as a screening test for late onset sepsis in preterm very low birth weight infants, j. perinatol., 2005, 25(6), 397-402.
8. Joram N, Boscher C, Denizot S, Loubersac V, Winer N,  Roze JC, Gras‐Le Guen C. Umbilical cord blood procalcitonin and C reactive protein concentrations as markers for  early diagnosis of very early onset neonatal infection .Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006; 91(1): F65- F66.
9. Turner D., Hammerman C., Rudensky B., Schlesinger Y., Goia C., SchimmeL MS. Procalcitonin in preterm infants during the first few days of life : introducing an age related nomogram. Arch.Dis.Child.Fetal Neonatal Ed. 2006, 91, F283-F286.
10. Spada S, Cuccu A, Mussap M, Testa M et al. Reliability of procalcitonin in neonatology. Experience in 59 preterm newborns. Journal of maternal–foetal and Neonatal Medicine. 2009; 22: 96-101.
11. Van Rossum AMC, Wulkan RW, Oudesluys AM. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children. Lancet Infect Dis. 2004; 4:620-30O
12. Pastor Peidró Por JA, González de Diosa J, Urán Moreno MM, García Avilés B, de la Morena Campillo A, Moya Benavent M Usefulness of procalcitonin as an early diagnostic test of neonatal sepsis in newborns with risk factors for infection. An Pediatr 2007; 67:530-5.