Pharmacie / Revue de presse scientifique

Le récepteur 5-HT6, une nouvelle cible pour le traitement des douleurs neuropathiques ?

Références : P. Martin(1), M.Hamieh(1), A.Privat(1), F.Libert(1), F.Marchand(1), A.Eschalier(1), P.Marin(2), C.Courteix(1) - (1)Inserm U1107, Clermont-ferrand, France - (2)IGF, Inserm U661, CNRS UMR 5203, Montpellier, France - Résumés des posters sélectionnés pour la présentation orale - PO-06 - Congrès SFETD Novembre 2015.

En France, la prévalence des douleurs neuropathiques est estimée à 6,9% de la population (Bouhassira et al., 2007). Ces douleurs ont un impact important sur la qualité de vie des patients et présentent fréquemment des comorbidités incluant troubles du sommeil, dépression, anxiété et troubles cognitifs. La prise en charge thérapeutique des douleurs neuropathiques est complexe, l'efficacité des traitements de référence (antidépresseurs tricycliques et anticonvulsivants) est limitée (Finnerup et al., 2015). Bien que la sérotonine joue un rôle majeur dans la modulation de la douleur, les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont encore moins efficaces que les tricycliques alors qu'ils exposent à moins d'effets indésirables. Nous proposons d'évaluer :

l'implication du récepteur de la sérotonine 5-HT6 dans l'allodynie tactile induite par la ligature du nerf spinal chez le rat et les déficits cognitifs associés et
les effets bénéfiques de l'inactivation du récepteur 5-HT6 sur l'efficacité de la fluoxétine.

Les traitements pharmacologiques sont réalisés quatorze jours après ligature de la racine L5 du nerf spinal (SNL) de rats mâles sprague-Dawley présentant une allodynie tactile. Les substances sont administrées par voie intrapéritonéale (i.p.) (SB 258585, antagoniste du récepteur 5-HT6), intrathécale (i.t.) (WAY 208466, agoniste du récepteur 5-HT6, SB 258585) et sous-cutanée (s.c.) (Fluoxétine, pellets à libération continue de 28 mg/kg/j). Leur efficacité est évaluée vis-à-vis de l'allodynie tactile (test des filaments de von Frey, VFH test, (Chaplan et al., 1994)) et de la mémoire de reconnaissance sociale (Loiseau et al., 2008).

L'allodynie tactile induite par la neuropathie traumatique est associée à une altération des performances cognitives. Le blocage des récepteurs 5-HT6 par le SB 258585 (4,8 µmol/kg i.p. ou 200 pmol/rat i.t.) réduit l'allodynie tactile et améliore les performances cognitives des rats SNL. Ces effets sont sous-tendus par le blocage des récepteurs 5-HT6 spinaux car abolis par la co-administration i.t. de l'agoniste 5-HT6 (WAY 208466, 200 pmol/rat). Le renforcement des contrôles descendants sérotoninergiques par la fluoxétine (28 mg/kg/j pendant 5 jours) exerce des effets anti-allodynique et pro-cognitif partiels, identiques à ceux de l'antagoniste 5-HT6. Enfin, la combinaison de la fluoxétine (adiministration continue 28 mg/kg/j s.c. pendant 5 j) avec l'antagoniste 5-HT6 (administration unique à J5, 4,8 µmol/kg, i.p.) révèle un effet synergique des 2 traitements conduisant à un rétablissement total de la sensibilité tactile et des performances cognitives.

Après avoir identifié les voies de signalisation déclenchées par l'activation du récepteur 5-HT6 et impliquées dans ses effets délétères sur la sensibilité tactile et sur la cognition, ces travaux sont de nature à étayer l'efficacité analgésique d'une stratégie d'association ciblant la neurotransmission sérotoninergique, et à améliorer la pertinence et la prédictibilité des évaluations pré-cliniques des antalgiques dans un contexte douloureux chronique.

Plus d'informations : http://www.clubdouleurafrique.com/fr/pdf/recueil_abstracts_sfetd_2015.pdf

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