Les allergies aux bêta-lactamines, en particulier la pénicilline, sont liées à une susceptibilité génétique qui modifie la reconnaissance de l'antibiotique par les cellules immunitaires. Cette découverte ouvre la voie à la recherche de marqueurs génétiques de prédiction et à l'utilisation d'antibiotiques adaptés chez les personnes allergiques aux pénicillines.

L'allergie aux antibiotiques serait-elle d'origine génétique ? A en croire les travaux d'une unité Inserm de l'université de Lorraine, c'est au moins en partie le cas. Les chercheurs viennent en effet de montrer que certains variants d'un gène impliqué dans la reconnaissance immunitaire (codant pour la protéine HLA-DRA) sont associés à un risque d'allergie à la pénicilline.

Deux cohortes de patients allergiques

Ces chercheurs ont étudié le génome d'environ 380 personnes allergiques aux bêta-lactamines, une vaste famille d'antibiotiques comprenant la pénicilline et ses dérivés, les céphalosporines et d'autres molécules encore. En cas d'exposition à l'un de ces médicaments, ces personnes ont des réactions immédiates, pouvant aller de la crise d'urticaire au bronchospasme, voire au choc anaphylactique. Au-delà du risque de réactions parfois gravissimes, les allergies aux bêta-lactamines compliquent largement la prise en charge de ces patients lorsqu'ils ont besoin d'antibiotiques.

Les personnes dont le génome a été analysé lors cette étude étaient inclus dans une cohorte espagnole de la région de Malaga, une région où la prévalence de l'atopie est plus élevée qu'ailleurs : « L'atopie signifie une forte propension à produire des immunoglobulines E, des anticorps qui sont à la base des réactions allergiques, explique Jean-Louis Guéant, qui a dirigé ces travaux. Et de fait, la population du sud de l'Espagne a un risque accru de réactions allergiques, y compris aux bêta-lactamines. Les " chances " d'identifier des facteurs de risque génétique associés à ces allergies étaient donc plus importantes ».

Son équipe, aidée entre autre par le Pr Miguel Blanca, chef du service d'allergologie de l'hôpital Carlos Haya de Malaga, ancien professeur associé de l'université de Lorraine et bénéficiaire d'un prix « chercheur d'excellence » par la région Lorraine, a comparé le génome de cette cohorte avec celui d'individus non allergiques, pour repérer des variations génétiques associées à l'allergie aux bêta-lactamines. Les chercheurs ont plus particulièrement analysé les gènes impliqués dans l'immunomodulation. Plusieurs variants ont pu ainsi être identifiés. Ces premiers résultats ont ensuite été validés dans une seconde cohorte, composée d'environ 300 patients italiens allergiques, recrutés par le Pr Antonio Romano, à Rome. Au final, les chercheurs ont conclu à l'existence de cinq variants génétiques significativement associés au risque d'allergie aux bêta-lactamines.

Vers des antibiotiques non allergènes

Parmi les variations génétiques mises en évidence, trois affectent le gène codant pour la protéine HLA-DRA. Elles réduisent le risque d'allergie à la pénicilline mais pas aux céphalosporines. HLA-DRA est une protéine de surface des cellules immunitaires présentatrices d'antigène (lymphocytes B, cellules dendritiques ou encore macrophages). Elle reconnaît et présente des peptides issus de protéines dégradées aux autres cellules immunitaires. « Les variations génétiques identifiées entrainent une modification de la structure de HLA-DRA, modifiant apparemment son affinité avec certaines molécules allergènes chimiques, dont la pénicilline. En cas de forte affinité, il en résulte une production d'IgE qui reconnaissent spécifiquement la molécule et qui sont à l'origine de la réaction allergique », explique Jean-Louis Guéant. « Cette découverte suggère la possibilité d'utiliser des antibiotiques non reconnus par le site de liaison de HLA-DRA, chez les personnes allergiques ». Ces résultats apportent en outre une explication à des travaux précédemment publiés par Antonino Romano et Jean-Louis Guéant, sur l'utilisation possible d'un autre antibiotique de type bétalactame cher les patients allergiques aux pénicillines.

« Pour affiner la compréhension du mécanisme de reconnaissance impliqué, nous développons avec des collègues américains un système de modélisation simulant le contact entre la protéine HLA-DRA des patients allergiques et des pénicillines ayant de légères différences de structure. L'idée, à terme, est de demander à un industriel de produire un antibiotique utilisable comme alternative chez un patient allergique », conclut le chercheur.

Lire l'article original : HLA-DRA variants predict penicillin allergy in genome-wide fine-mapping genotyping - JL Guéant et coll. J Allergy Clin Immunol, édition en ligne du 12 septembre 2014