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Étoricoxib oral à dose unique pour la douleur postopératoire aiguë chez l'adulte

Clarke R, Derry S, Moore RA. Single dose oral etoricoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 5. Art. No.: CD004309. DOI: 10.1002/14651858.CD004309.pub4. Accessed 28 May 2025.

Contexte

Il s'agit d'une version actualisée de l'étude Cochrane originale publiée pour la première fois dans le numéro 2 de 2009 et mise à jour dans le numéro 4 de 2012.

L'étoricoxib est un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) autorisé pour le soulagement de la douleur chronique dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, et de la douleur aiguë dans certaines juridictions. Cette classe de médicaments serait associée à moins d'effets indésirables sur les voies digestives supérieures que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) conventionnels.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et les effets indésirables d'une dose unique d'étoricoxib pour la douleur postopératoire aiguë en utilisant des méthodes qui permettent une comparaison précise avec d'autres analgésiques évalués de la même manière, en utilisant des critères d'efficacité recommandés par des études approfondies au niveau du patient individuel.

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Étude comparative visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'étoricoxib et de l'acéclofénac chez les patients atteints d'arthrose

Dr. Sreerag J. Raj, Ms. Sheethal Kuriakose. Comparative Study to Assess the Effectiveness and Safety of Etoricoxib & Aceclofenac in Osteoarthritis Patients. Scholars Academic Journal of Pharmacy. January 2024. DOI: 10.36347/sajp.2024.v13i01.002

Introduction

L'arthrose (OA) est une maladie dégénérative chronique caractérisée par la perte de cartilage, affectant principalement les articulations des hanches et des genoux. Elle entraîne une douleur significative et une réduction de la qualité de vie des patients. Cette étude vise à comparer l'efficacité et la sécurité de deux médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'Etoricoxib et l'Aceclofenac, dans le traitement de l'arthrose.

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Faire taire la douleur inflammatoire

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Traitement symptomatique de la Polyarthrite rhumatoïde et de la spondylartrite ankylosante - Etostri 60 / 90 mg

L'efficacité de l'etoricoxib 1 fois par jour est similaire à celle de l'ibuprofène 800 mg 3 fois par jour, du diclofénac 50 mg 3 fois par jour et du naproxène 500 mg 2 fois par jour.

Patients à partir de 16 ans

Posologie standard : Etostri 60 à 90 mg 1 fois par jour. Posologie maximale : 90 mg par jour.

Traitement symptomatique de l'arthrose - Etostri 60 mg

Patients à partir de 16 ans

Posologie standard : 30 à 60 mg 1 fois par jour. Posologie maximale : 60 mg par jour.

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Prise en charge de la douleur post-opératoire en chirurgie dentaire - Etostri 90 mg

Patients à partir de 16 ans

Posologie standard : 90 mg 1 fois par jour. Ne pas dépasser 3 jours de traitement.

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Traitement symptomatique de la crise de goutte - Etostri 120 mg

L'efficacité de l'etoricoxib 1 fois par jour est similaire à celle de l'indométhacine 50/75 mg 2 ou 3 fois par jour et du diclofénac 25/75 mg 2 ou 3 fois par jour.

Patients à partir de 16 ans

Posologie standard : 120 mg 1 fois par jour. Ne pas dépasser 8 jours de traitement.


Pour la prise en charge des douleurs chroniques et des affections inflammatoires, vous pouvez aussi prescrire Melonax®

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) de la famille des oxicams, ayant des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques.

L'activité anti-inflammatoire du méloxicam a été démontrée dans des modèles classiques d'inflammation. Comme avec les autres AINS, son mécanisme d'action précis reste inconnu. Cependant, il existe au moins un mode d'action commun à tous les AINS (y compris le méloxicam): l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines, médiateurs connus de l'inflammation. (source : fiche DCI Vidal)

Melonax® est indiqué dans :

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L'étoricoxib

Offre l'avantage potentiel d'une administration unique (en une dose) par jour

Bien toléré, même lors d'une administration à long terme (sans nouveaux constats en matière de sécurité)


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Plus d'informations sur Etostri® 60


Douleur post-opératoire en chirurgie dentaire

L'étoricoxib a montré une meilleure activité analgésique lors de la chirurgie de la troisième molaire par rapport à l'ibuprofène et au diclofénac

L'étoricoxib a été préféré aux AINS en période post-opératoire


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Crise de goutte

Dans une revue systématique et une méta-analyse visant à comparer l'efficacité et la sécurite de l'étoricoxib avec les AINS : Indométhacine et Diclofénac chez des patients souffrant d'une crise de goutte, l'étoricoxib présentait une incidence plus faible d'évènements indésirables


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Strides Pharma

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Etostri®

1 - DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

2 - COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

2.1. Etostri 60

Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d’étoricoxib.
Excipients : q.s

2.2 Etostri 90

Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg d’étoricoxib.
Excipients : q.s

2.3 Etostri 120

Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg d’étoricoxib.
Excipients : q.s

3 - FORME PHARMACEUTIQUE

4 - DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ETOSTRI® est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus pour le soulagement symptomatique de l'arthrose, de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante et de la douleur et des signes d'inflammation associés à l'arthrite goutteuse aiguë.

ETOSTRI® est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 16 ans et plus pour le traitement à court terme de la douleur modérée associée à la chirurgie dentaire.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit être basée sur une évaluation des risques globaux du patient (voir sections 4.3 et 4.4).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Les risques cardiovasculaires de l'étoricoxib pouvant augmenter avec la dose et la durée d'exposition, il convient d'utiliser la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible. Le besoin de soulagement des symptômes du patient et sa réponse au traitement doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

Arthrose

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients dont les symptômes ne sont pas suffisamment soulagés, une augmentation de la dose de 60 mg une fois par jour peut accroître l'efficacité. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients dont les symptômes ne sont pas suffisamment soulagés, une augmentation de la dose de 90 mg une fois par jour peut accroître l'efficacité. Une fois que le patient est cliniquement stabilisé,
Une diminution de la dose à 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour. Chez certains patients dont les symptômes ne sont pas suffisamment soulagés, une augmentation de la dose de 90 mg une fois par jour peut accroître l'efficacité. Une fois que le patient est cliniquement stabilisé,
Une diminution de la dose à 60 mg une fois par jour peut être appropriée. En l'absence d'augmentation du bénéfice thérapeutique, d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Affections douloureuses aiguës

Pour les douleurs aiguës, l'étoricoxib ne doit être utilisé que pour la période symptomatique aiguë.

Arthrite goutteuse aiguë

La dose recommandée est de 120 mg une fois par jour. Dans les essais cliniques sur l'arthrite goutteuse aiguë, l'étoricoxib a été administré pendant 8 jours.

Douleur post-opératoire en chirurgie dentaire

La dose recommandée est de 90 mg une fois par jour, limitée à un maximum de 3 jours. Certains patients peuvent avoir besoin d'une autre analgésie postopératoire en plus d'ETOSTRI pendant la période de traitement de trois jours.

Les doses supérieures à celles recommandées pour chaque indication n'ont pas démontré d'efficacité supplémentaire ou n'ont pas été étudiées. Par conséquent :

En cas d'arthrose, la dose ne doit pas dépasser 60 mg par jour.
La dose pour la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante ne doit pas dépasser 90 mg par jour.
La dose pour la goutte aiguë ne doit pas dépasser 120 mg par jour, limitée à un maximum de 8 jours de traitement. La dose pour la douleur postopératoire de la chirurgie dentaire aiguë ne doit pas dépasser 90 mg par jour, limitée à un maximum de 3 jours.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés. Comme pour d'autres médicaments, la prudence est de mise chez les patients âgés (voir section 4.4).

Patients souffrant d'insuffisance hépatique

Indépendamment de l'indication, chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger (score de Child-Pugh 5-6), la dose de 60 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (score de Child-Pugh 7-9), quelle que soit l'indication, la dose de 30 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.

L'expérience clinique est limitée, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré, et la prudence est recommandée. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10) ; son utilisation est donc contre-indiquée chez ces patients (voir sections 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubrique 5.2). L'utilisation de l'étoricoxib chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 ml/min est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

L'étoricoxib est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans (voir rubrique 4.3).

Mode d'administration

ETOSTRI® est administré par voie orale et peut être pris avec ou sans aliments. L'effet du médicament peut se manifester plus rapidement lorsque ETOSTRI® est administré sans aliments. Cette possibilité doit être envisagée lorsqu'un soulagement rapide des symptômes est nécessaire.

4.3 Contre-indications

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Effets gastro-intestinaux

Des complications gastro-intestinales supérieures [perforations, ulcères ou hémorragies (PUB)], dont certaines ont eu une issue fatale, sont survenues chez des patients traités par l'étoricoxib.

La prudence est de mise lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS, à savoir les personnes âgées, les patients utilisant un autre AINS ou de l'acide acétylsalicylique en concomitance ou les patients ayant des antécédents de maladies gastro-intestinales, telles que l'ulcération et l'hémorragie gastro-intestinale.

Le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) augmente encore lorsque l'étoricoxib est pris en même temps que l'acide acétylsalicylique (même à faibles doses). Une différence significative en termes de sécurité gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + l'acide acétylsalicylique et les AINS + l'acide acétylsalicylique n'a pas été démontrée dans les essais cliniques à long terme (voir section 5.1).

Effets cardiovasculaires

Les essais cliniques suggèrent que la classe des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut être associée à un risque d'événements thrombotiques (en particulier infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral), par rapport au placebo et à certains AINS. Comme les risques cardiovasculaires de l'étoricoxib peuvent augmenter avec la dose et la durée d'exposition, il convient d'utiliser la durée la plus courte possible et la dose quotidienne efficace la plus faible. Le besoin de soulagement des symptômes du patient et sa réponse au traitement doivent être réévalués périodiquement, en particulier chez les patients souffrant d'arthrose (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d'événements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par l'étoricoxib qu'après un examen approfondi (voir section 5.1).

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne remplacent pas l'acide acétylsalicylique dans la prophylaxie des maladies cardiovasculaires thrombo-emboliques en raison de leur absence d'effet antiplaquettaire. Par conséquent, les traitements antiplaquettaires ne doivent pas être interrompus (voir sections 4.5 et 5.1).

Effets rénaux

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensatoire dans le maintien de la perfusion rénale. Par conséquent, dans des conditions de perfusion rénale compromise, l'administration d'étoricoxib peut entraîner une réduction de la formation de prostaglandines et, secondairement, du flux sanguin rénal, et ainsi altérer la fonction rénale. Les patients les plus exposés à cette réaction sont ceux qui présentent une altération significative de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque non-compensée ou une cirrhose. Il convient d'envisager une surveillance de la fonction rénale chez ces patients.

Rétention d'eau, œdème et hypertension

Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, des cas de rétention hydrique, d'œdème et d'hypertension ont été observés chez des patients prenant de l'étoricoxib. Tous les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris l'étoricoxib, peuvent être associés à une insuffisance cardiaque congestive nouvelle ou récurrente.
Pour des informations concernant la réponse liée à la dose d'étoricoxib, voir la section 5.1. La prudence est de mise chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonctionnement du ventricule gauche ou d'hypertension, ainsi que chez les patients présentant des œdèmes préexistants pour toute autre raison. En cas de signes cliniques de détérioration de l'état de ces patients, des mesures appropriées doivent être prises, y compris l'arrêt du traitement par l'étoricoxib.

L'étoricoxib peut être associé à une hypertension plus fréquente et plus sévère que certains autres AINS et inhibiteurs sélectifs de la COX-2, en particulier à des doses élevées. Par conséquent, l'hypertension doit être contrôlée avant le traitement par l'étoricoxib (voir section 4.3) et une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle pendant le traitement par l'étoricoxib. La pression artérielle doit être contrôlée dans les deux semaines suivant le début du traitement et périodiquement par la suite. Si la pression artérielle augmente de manière significative, un traitement alternatif doit être envisagé.

Effets hépatiques

Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (environ trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1% des patients dans les essais cliniques traités jusqu'à un an avec 30, 60 et 90 mg d'étoricoxib par jour.

Tout patient présentant des symptômes et/ou des signes suggérant un dysfonctionnement hépatique, ou chez qui un test de fonction hépatique anormal s'est produit, doit être surveillé. Si des signes d'insuffisance hépatique apparaissent ou si des tests de la fonction hépatique anormaux (trois fois la limite supérieure de la normale) sont détectés de manière persistante, l'étoricoxib doit être arrêté.

Précautions d'emploi

Si, au cours du traitement, les patients présentent une détérioration de l'une des fonctions organiques décrites ci-dessus, des mesures appropriées doivent être prises et l'arrêt du traitement par l'étoricoxib doit être envisagé. Une surveillance médicale appropriée doit être maintenue lors de l'utilisation de l'étoricoxib chez les personnes âgées et les patients présentant un dysfonctionnement rénal, hépatique ou cardiaque.

Il convient d'être prudent lors de l'instauration d'un traitement par l'étoricoxib chez les patients souffrant de déshydratation. Il est conseillé de réhydrater les patients avant de commencer le traitement par l'étoricoxib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines sont fatales, y compris la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées très rarement en association avec l'utilisation des AINS et de certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 au cours de la surveillance post-commercialisation (voir section 4.8). Les patients semblent être les plus exposés à ces réactions au début du traitement, la réaction apparaissant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Des réactions d'hypersensibilité graves (telles que l'anaphylaxie et l'œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patients recevant de l'étoricoxib (voir section 4.8). Certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'étoricoxib doit être arrêté dès la première apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

L'étoricoxib peut masquer la fièvre et d'autres signes d'inflammation.

La prudence est de mise en cas d'administration concomitante d'étoricoxib et de warfarine ou d'autres anticoagulants oraux (voir section 4.5).

L'utilisation de l'étoricoxib, comme tout médicament connu pour inhiber la cyclooxygénase/la synthèse des prostaglandines, n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir un enfant (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.3).

Les comprimés ETOSTRI® contiennent du lactose. En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations à prendre en compte

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants oraux
Chez les sujets stabilisés sous traitement chronique à la warfarine, l'administration de 120 mg d'étoricoxib par jour a été associée à une augmentation d'environ 13 % du rapport international normalisé (INR) du temps de prothrombine. Par conséquent, les patients recevant des anticoagulants oraux doivent faire l'objet d'une surveillance étroite de leur INR, en particulier au cours des premiers jours suivant l'instauration du traitement par l'étoricoxib ou la modification de la dose d'étoricoxib (voir section 4.4).

Diurétiques, inhibiteurs de l'ECA et antagonistes de l'angiotensine II
Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. Chez certains patients dont la fonction rénale est compromise (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est compromise), l'administration simultanée d'un inhibiteur de l'ECA ou d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'agents qui inhibent la cyclo-oxygénase peut entraîner une détérioration supplémentaire de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Ces interactions doivent être prises en compte chez les patients qui prennent de l'étoricoxib en même temps que des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes de l'angiotensine II. Par conséquent, l'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées.
Les patients doivent être correctement hydratés et il convient d'envisager une surveillance de la fonction rénale après l'instauration d'un traitement concomitant et périodiquement par la suite.

Acide acétylsalicylique
Dans une étude chez des sujets sains, à l'état d'équilibre, l'étoricoxib 120 mg une fois par jour n'a pas eu d'effet sur l'activité antiplaquettaire de l'acide acétylsalicylique (81 mg une fois par jour). L'étoricoxib peut être utilisé en même temps que l'acide acétylsalicylique aux doses utilisées pour la prophylaxie cardiovasculaire (acide acétylsalicylique à faible dose). Cependant, l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique à faible dose et d'étoricoxib peut entraîner une augmentation du taux d'ulcération gastro-intestinale ou d'autres complications par rapport à l'utilisation de l'étoricoxib seul. L'administration concomitante d'étoricoxib avec des doses d'acide acétylsalicylique supérieures à celles utilisées pour la prophylaxie cardiovasculaire ou avec d'autres AINS n'est pas recommandée (voir rubriques 5.1 et 4.4).

Ciclosporine et tacrolimus
Bien que cette interaction n'ait pas été étudiée avec l'étoricoxib, l'administration simultanée de ciclosporine ou de tacrolimus et d'un AINS peut augmenter l'effet néphrotoxique de la ciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale doit être surveillée lorsque l'étoricoxib et l'un de ces médicaments sont utilisés en association.

Interactions pharmacocinétiques
Effet de l'étoricoxib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Lithium
Les AINS diminuent l'excrétion rénale du lithium et augmentent donc les taux plasmatiques de lithium. Si nécessaire, surveiller étroitement le taux de lithium dans le sang et adapter la dose de lithium pendant la prise de l'association et à l'arrêt de l'AINS.

Méthotrexate
Deux études ont examiné les effets de 60, 90 ou 120 mg d'étoricoxib administrés une fois par jour pendant sept jours chez des patients recevant des doses de méthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L'étoricoxib à 60 et 90 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques ou la clairance rénale du méthotrexate. Dans une étude, l'étoricoxib 120 mg n'a pas eu d'effet, mais dans l'autre étude, l'étoricoxib 120 mg a augmenté les concentrations plasmatiques de méthotrexate de 28% et a réduit la clairance rénale du méthotrexate de 13%. Une surveillance adéquate de la toxicité liée au méthotrexate est recommandée en cas d'administration concomitante d'étoricoxib et de méthotrexate.

Contraceptifs oraux
Etoricoxib 60 mg administré en même temps qu'un contraceptif oral contenant du 35 microgrammes d'éthinylestradiol (EE) et 0,5 à 1 mg de noréthindrone pendant 21 jours ont augmenté l'ASC0-24hr de l'EE à l'état d'équilibre de 37%. L'étoricoxib 120 mg administré avec le même contraceptif oral de façon concomitante ou à 12 heures d'intervalle, a augmenté l'ASC0-24hr de l'EE à l'état d'équilibre de 50 à 60%. Cette augmentation de la concentration d'EE doit être prise en compte lors du choix d'un contraceptif oral à utiliser avec l'étoricoxib. Une augmentation de l'exposition à l'EE peut accroître l'incidence des événements indésirables associés aux contraceptifs oraux (par exemple, événements thrombo-emboliques veineux chez les femmes à risque).

Traitement hormonal substitutif (THS)
L'administration de 120 mg d'étoricoxib avec un traitement hormonal substitutif composé d'estrogènes conjugués (0,625 mg) pendant 28 jours a augmenté l'ASC0-24h moyenne à l'état d'équilibre de l'estrone non conjuguée (41%), de l'équiline (76%) et du 17-β-estradiol (22%). L'effet des doses chroniques recommandées d'étoricoxib (30, 60 et 90 mg) n'a pas été étudié. Les effets de l'étoricoxib 120 mg sur l'exposition (AUC0-24h) à ces composants oestrogéniques des oestrogènes conjugués étaient inférieurs à la moitié de ceux observés lorsque les oestrogènes conjugués étaient administrés seuls et que la dose était augmentée de 0,625 à 1,25 mg. La signification clinique de ces augmentations est inconnue, et des doses plus élevées d'estrogènes conjugués n'ont pas été étudiées en association avec l'étoricoxib. Ces augmentations de la concentration œstrogénique doivent être prises en considération lors de la sélection d'un traitement hormonal post-ménopausique à utiliser avec l'étoricoxib, car l'augmentation de l'exposition aux œstrogènes pourrait accroître le risque d'effets indésirables associés au traitement hormonal substitutif.

Prednisone/prednisolone
Dans les études d'interaction médicamenteuse, l'étoricoxib n'a pas eu d'effets cliniquement importants sur la pharmacocinétique de la prednisone/prednisolone.

Digoxine
L'administration de 120 mg d'étoricoxib une fois par jour pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas modifié l'ASC0-24h du plasma à l'état d'équilibre ni l'élimination rénale de la digoxine. Il y a eu une augmentation de la Cmax de la digoxine (environ 33%). Cette augmentation n'est généralement pas importante pour la plupart des patients. Cependant, les patients présentant un risque élevé de toxicité pour la digoxine doivent être surveillés en cas d'administration concomitante d'étoricoxib et de digoxine.

Effet de l'étoricoxib sur les médicaments métabolisés par les sulfotransférases

L'étoricoxib est un inhibiteur de l'activité de la sulfotransférase humaine, en particulier la SULT1E1, et il a été démontré qu'il augmentait les concentrations sériques d'éthinylestradiol. Bien que les connaissances sur les effets de plusieurs sulfotransférases soient actuellement limitées et que les conséquences cliniques de nombreux médicaments soient encore en cours d'examen, il peut être prudent d'administrer l'étoricoxib en même temps que d'autres médicaments principalement métabolisés par les sulfotransférases humaines (par exemple, le salbutamol oral et le minoxidil).

Effet de l'étoricoxib sur les médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP

D'après des études in vitro, l'étoricoxib ne devrait pas inhiber les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4. Dans une étude menée chez des sujets sains, l'administration quotidienne de 120 mg d'étoricoxib n'a pas modifié l'activité hépatique du CYP3A4, telle qu'évaluée par le test respiratoire à l'érythromycine.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'étoricoxib

La principale voie de métabolisation de l'étoricoxib dépend des enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 et CYP2C19 peuvent également catalyser la voie métabolique principale, mais leurs rôles quantitatifs n'ont pas été étudiés in vivo.

Kétoconazole
Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontaires sains, n'a pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 60 mg d'étoricoxib (augmentation de 43% de l'ASC).

Voriconazole et Miconazole
L'administration concomitante de voriconazole par voie orale ou de gel topique de miconazole, de puissants inhibiteurs du CYP3A4, et d'étoricoxib a entraîné une légère augmentation de l'exposition à l'étoricoxib, mais cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative sur la base des données publiées.

Rifampicine
L'administration concomitante d'étoricoxib et de rifampicine, un puissant inducteur des enzymes CYP, a entraîné une diminution de 65% des concentrations plasmatiques d'étoricoxib. Cette interaction peut entraîner une réapparition des symptômes lorsque l'étoricoxib est administré en même temps que la rifampicine. Bien que cette information puisse suggérer une augmentation de la dose, des doses d'étoricoxib supérieures à celles indiquées pour chaque indication n'ont pas été étudiées en association avec la rifampicine et ne sont donc pas recommandées (voir section 4.2).

Antiacides
Les antiacides n'affectent pas la pharmacocinétique de l'étoricoxib dans une mesure cliniquement pertinente.

4.6 Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n'est disponible pour l'étoricoxib. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir section 5.3). Le risque potentiel pour l'homme pendant la grossesse n'est pas connu. L'étoricoxib, comme d'autres médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines, peut provoquer une inertie utérine et une fermeture prématurée du canal artériel au cours du dernier trimestre. L'étoricoxib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir section 4.3). Si une femme tombe enceinte pendant le traitement, l'étoricoxib doit être arrêté.

Allaitement

On ne sait pas si l'étoricoxib est excrété dans le lait humain. L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes. Les femmes qui utilisent l'étoricoxib ne doivent pas allaiter (voir sections 4.3 et 5.3).

Fertilité

L'utilisation de l'étoricoxib, comme toute substance médicamenteuse connue pour inhiber la COX-2, n'est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir un enfant.

4.7 Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui souffrent d'étourdissements, de vertiges ou de somnolence pendant qu'ils prennent de l'étoricoxib doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, la sécurité de l'étoricoxib a été évaluée chez 9 295 personnes, dont 6 757 patients souffrant d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil des effets indésirables était similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde traités par l'étoricoxib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique sur l'arthrite goutteuse aiguë, les patients ont été traités avec 120 mg d'étoricoxib une fois par jour pendant huit jours. Le profil d'effets indésirables de cette étude était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la lombalgie chronique.

Dans le cadre d'un programme de sécurité cardiovasculaire regroupant les données de trois essais contrôlés par comparateur actif, 17 412 patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg) pendant une durée moyenne d'environ 18 mois. Les données de sécurité et les détails de ce programme sont présentés dans la section 5.1.

Dans les études cliniques portant sur les douleurs dentaires postopératoires aiguës après une intervention chirurgicale, auxquelles ont participé 614 patients traités par l'étoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil d'effets indésirables était généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées sur l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde et la lombalgie chronique.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une incidence supérieure à celle du placebo lors d'essais cliniques chez des patients atteints d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde, de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante et traités par l'étoricoxib 30 mg,

60 mg ou 90 mg jusqu'à la dose recommandée pendant 12 semaines au maximum ; dans les études du programme MEDAL pendant 3½ ans au maximum ; dans les études sur la douleur aiguë à court terme pendant 7 jours au maximum ; ou dans le cadre de l'expérience post-commercialisation (voir tableau 1) :

Tableau 1

Système Organe Classe Effets indésirables Catégorie de fréquence*
Infections et infestations Ostéite alvéolaire Communs
Gastro-entérite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires Peu courant
Troubles du système sanguin et lymphatique Anémie (principalement associée à des saignements gastro-intestinaux), leucopénie, thrombocytopénie Peu courant
Troubles du système immunitaire Hypersensibilité 1,3 Peu courant
Œdème de Quincke/réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, y compris le choc1 Rare
Troubles du métabolisme et de la nutrition Œdème/rétention de liquide Communs
Augmentation ou diminution de l'appétit, prise de poids Peu courant
Troubles psychiatriques Anxiété, dépression, diminution de l'acuité mentale, hallucinations1 Peu courant
Confusion1, agitation1 Rare
Troubles du système nerveux Vertiges, maux de tête Communs
Dysgueusie, insomnie, paresthésie/hypoesthésie, somnolence Peu courant
Troubles oculaires Vision trouble, conjonctivite Peu courant
Troubles de l'oreille et du labyrinthe Acouphènes, vertiges Peu courant
Troubles cardiaques Palpitations, arythmie1 Communs
Fibrillation auriculaire, tachycardie1, insuffisance cardiaque congestive, non-spécifique Peu courant
Modifications de l'ECG, angine de poitrine1, infarctus du myocarde4
Troubles vasculaires Hypertension Communs
Bouffées vasomotrices, accident vasculaire cérébral4, accident ischémique transitoire, crise d'hypertension1, vascularite1 Peu courant
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Bronchospasme1 Communs
Toux, dyspnée, épistaxis Peu courant
Troubles gastro-intestinaux Douleur abdominale Très fréquente
Constipation, flatulences, gastrite, brûlures d'estomac/reflux acide, diarrhée, dyspepsie/malaise épigastrique, nausées, vomissements, œsophagite, ulcère buccal Communs
Distension abdominale, modification du rythme des selles, sécheresse de la bouche, ulcère gastroduodénal, ulcères gastroduodénaux, y compris perforation et hémorragie gastro-intestinales, syndrome du côlon irritable, pancréatite1 Peu courant
Troubles hépatobiliaires Augmentation de l'ALT et de l'AST Communs
Hépatite1 Rare
Insuffisance hépatique1, jaunisse‡ Rare2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Ecchymoses Communs
Œdème facial, prurit, éruption cutanée, érythème1, urticaire1 Peu courant
Syndrome de Stevens-Johnson1, nécrolyse toxique épidermique1, éruption médicamenteuse fixe1 Rare2
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Crampe/spasme musculaire, douleur/raideur musculo-squelettique Peu courant
Troubles rénaux et urinaires Protéinurie, augmentation de la créatinine sérique, insuffisance rénale1 (voir section 4.4) Peu courant
Troubles généraux et conditions du site de l'administration Asthénie/fatigue, syndrome grippal Communs
Douleur thoracique Peu courant
Enquêtes Augmentation de l'azote uréique sanguin, augmentation de la créatine phosphokinase, hyperkaliémie, augmentation de l'acide urique Peu courant
Diminution du taux de sodium dans le sang Rare

*Catégorie de fréquence : Définie pour chaque terme d'expérience indésirable par l'incidence rapportée dans la base de données des essais cliniques : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

  1. Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Sa fréquence a été estimée sur la base de la fréquence la plus élevée observée dans les données d'essais cliniques regroupées par indication et par dose approuvée.
  2. La catégorie de fréquence "Rare" a été définie conformément à la ligne directrice du résumé des caractéristiques du produit (SmPC) (rév. 2, septembre 2009) sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour 0 événement, compte tenu du nombre de sujets traités par étoricoxib dans l'analyse des données de phase III regroupées par dose et par indication (n = 15 470).
  3. L'hypersensibilité comprend les termes "allergie", "allergie médicamenteuse", "hypersensibilité médicamenteuse", "hypersensibilité", "hypersensibilité NOS", "réaction d'hypersensibilité" et "allergie non-spécifique".
  4. Sur la base d'analyses d'essais cliniques à long terme contrôlés par placebo et actifs, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d'événements artériels thrombotiques graves, y compris l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. Il est peu probable que l'augmentation du risque absolu de ces événements dépasse 1% par an sur la base des données existantes (peu commun).

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en association avec l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour l'étoricoxib : néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib allant jusqu'à 500 mg et de doses multiples allant jusqu'à 150 mg/jour pendant 21 jours n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu avec l'étoricoxib ont été rapportés, bien que des effets indésirables n'aient pas été signalés dans la majorité des cas. Les effets indésirables les plus fréquemment observés correspondaient au profil de sécurité de l'étoricoxib (par exemple, événements gastro-intestinaux, événements cardio-rénaux).

En cas de surdosage, il est raisonnable d'appliquer les mesures de soutien habituelles, c'est-à-dire d'éliminer les substances non absorbées du tractus gastro-intestinal, de procéder à une surveillance clinique et d'instaurer un traitement de soutien, si nécessaire.

L'étoricoxib n'est pas dialysable par hémodialyse ; on ne sait pas si l'étoricoxib est dialysable par dialyse péritonéale.

5 - PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Produits anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non-stéroïdiens, coxibs, code ATC : M01AH05

Mécanismes d’action

L'étoricoxib est un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) administré par voie orale dans l'intervalle des doses cliniques.

Dans l'ensemble des études de pharmacologie clinique, ETOSTRI® a produit une inhibition dose-dépendante de la COX-2 sans inhibition de la COX-1 à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la production de prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme dont il a été démontré qu'elle est induite par des stimuli pro-inflammatoires et dont on a postulé qu'elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et les fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été identifiée dans les tissus entourant les ulcères gastriques chez l'homme, mais son rôle dans la cicatrisation des ulcères n'a pas été établi.

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité

Chez les patients souffrant d'arthrose, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives de la douleur et de l'évaluation de l'état de la maladie par les patients. Ces effets bénéfiques ont été observés dès le deuxième jour de traitement et se sont maintenus jusqu'à 52 semaines. Les études portant sur l'étoricoxib 30 mg une fois par jour ont démontré une efficacité supérieure à celle du placebo sur une période de traitement de 12 semaines (en utilisant des évaluations similaires à celles des études ci-dessus). Dans une étude de détermination de la dose, l'étoricoxib 60 mg a montré une amélioration significativement plus importante que la dose 30 mg pour les 3 critères d'évaluation principaux sur une période de 6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n'a pas été étudiée dans l'arthrose des mains.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), l'étoricoxib à la dose de 60 mg et de 90 mg une fois par jour a entraîné des améliorations significatives de la douleur, de l'inflammation et de la mobilité. Dans les études évaluant les doses de 60 mg et de 90 mg, ces effets bénéfiques se sont maintenus pendant les périodes de traitement de 12 semaines. Dans une étude comparant la dose de 60 mg à celle de 90 mg, l'étoricoxib 60 mg une fois par jour et 90 mg une fois par jour étaient tous deux plus efficaces que le placebo. La dose de 90 mg était supérieure à la dose de 60 mg pour l'évaluation globale de la douleur par le patient (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm), avec une amélioration moyenne de -2,71 mm (IC à 95% : -4,98 mm, -0,45 mm).

Chez les patients souffrant de crises d'arthrite goutteuse aiguë, l'étoricoxib 120 mg une fois par jour pendant une période de traitement de huit jours, a soulagé la douleur et l'inflammation articulaires modérées à extrêmes de manière comparable à l'indométhacine 50 mg trois fois par jour. Le soulagement de la douleur a été observé dès quatre heures après le début du traitement.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, l'étoricoxib 90 mg une fois par jour a apporté des améliorations significatives de la douleur, de l'inflammation, de la raideur et de la fonction de la colonne vertébrale. Le bénéfice clinique de l'étoricoxib a été observé dès le deuxième jour de traitement après l'instauration du traitement et s'est maintenu tout au long de la période de traitement de 52 semaines. Dans une deuxième étude évaluant la dose de 60 mg par rapport à la dose de 90 mg, l'étoricoxib 60 mg par jour et 90 mg par jour ont démontré une efficacité similaire à celle du naproxen 1000 mg par jour. Parmi les patients n'ayant pas répondu de manière satisfaisante à la dose de 60 mg par jour pendant 6 semaines, l'augmentation de la dose à 90 mg par jour a amélioré le score d'intensité de la douleur rachidienne (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm) par rapport à la poursuite de la dose de 60 mg par jour, avec une amélioration moyenne de -2,70 mm (IC à 95% : -4,88 mm, -0,52 mm).

Dans une étude clinique évaluant la douleur dentaire post-opératoire, l'étoricoxib 90 mg a été administré une fois par jour pendant trois jours. Dans le sous-groupe de patients présentant une douleur modérée au départ, l'étoricoxib 90 mg a démontré un effet analgésique similaire à celui de l'ibuprofène 600 mg (16,11 vs. 16,39 ; P = 0,722), et supérieur à celui du paracétamol/codéine 600 mg/60 mg (11,00 ; P < 0,001) et du placebo (6,84 ; P < 0,001), tel que mesuré par le soulagement total de la douleur au cours des 6 premières heures (TOPAR6). La proportion de patients rapportant l'utilisation d'un médicament de secours dans les 24 heures suivant la prise était de 40,8% pour l'étoricoxib 90 mg, 25,5% pour l'ibuprofène 600 mg Q6h, et 46,7% pour le paracétamol/codéine 600 mg/60 mg Q6h, contre 76,2% pour le placebo. Dans cette étude, le délai médian d'action (soulagement perceptible de la douleur) de 90 mg d'étoricoxib était de 28 minutes après le dosage.

Sécurité
Programme multinational sur l'arthrite à long terme à base d'étoricoxib et de diclofénac (MEDAL)

Le programme MEDAL était un programme prospectif sur les résultats en matière de sécurité cardiovasculaire (CV) qui regroupait les données de trois essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par un comparateur actif, l'étude MEDAL, EDGE II et EDGE.

L'étude MEDAL est une étude de résultats CV axée sur les critères d'évaluation, menée auprès de 17 804 patients souffrant d'arthrose et de 5 700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, traités par l'étoricoxib 60 (arthrose) ou 90 mg (arthrose et polyarthrite rhumatoïde) ou par le diclofénac 150 mg par jour, pendant une durée moyenne de 20,3 mois (maximum de 42,3 mois, médiane de 21,3 mois). Dans cet essai, seuls les événements indésirables graves et les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été enregistrés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro-intestinale de l'étoricoxib à celle du diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7 111 patients souffrant d'arthrose et traités avec une dose d'étoricoxib de 90 mg par jour (1,5 fois la dose recommandée pour l'arthrose) ou de diclofénac de 150 mg par jour pendant une période moyenne de 9,1 mois (durée maximale : 1,5 mois). 16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étoricoxib 90 mg par jour ou par diclofénac 150 mg par jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane 24 mois).

Dans le programme MEDAL, 34 701 patients souffrant d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde ont été traités pendant une durée moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois, médiane 16,3 mois) avec environ 12 800 patients recevant un traitement pendant plus de 24 mois. Les patients inscrits au programme présentaient un large éventail de facteurs de risque cardiovasculaires et gastro-intestinaux au départ. Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde, de pontage aorto-coronarien ou d'intervention coronarienne percutanée dans les 6 mois précédant l'inscription ont été exclus. L'utilisation d'agents gastroprotecteurs et d'aspirine à faible dose était autorisée dans les études.

Sécurité globale

Il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac en ce qui concerne le taux d'événements thrombotiques cardiovasculaires. Les effets indésirables cardio-rénaux ont été observés plus fréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet était dose-dépendant (voir résultats spécifiques ci-dessous). Les effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques ont été observés significativement plus fréquemment avec le diclofénac qu'avec l'étoricoxib. L'incidence des effets indésirables dans les études EDGE et EDGE II et des effets indésirables considérés comme graves ou ayant entraîné l'arrêt du traitement dans l'étude MEDAL était plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac.

Résultats de la sécurité cardiovasculaire

Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés (comprenant des événements cardiaques, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques) était comparable entre l'étoricoxib et le diclofénac, et les données sont résumées dans le tableau ci-dessous. Il n'y a pas eu de différences statistiquement significatives dans les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxib et le diclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris dans les catégories de patients présentant un risque cardiovasculaire de base. Considérés séparément, les risques relatifs d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques confirmés avec l'étoricoxib 60 mg ou 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg étaient similaires.

Tableau 2 : Taux d'événements CV thrombotiques confirmés (Programme MEDAL regroupé)
  Etoricoxib
(N = 16 819)
Diclofénac
(N = 16 483)
Comparaison entre les traitements
25 836 Années-patients 24 766 Années-patients
Taux1 (IC 95 %) Taux1 (IC 95 %) Risque relatif (IC 95 %)
Effets indésirables graves confirmés d'origine cardiovasculaire et thrombotique
Par protocole 1.24 (1.11, 1.38) 1.30 (1.17, 1.45) 0.95 (0.81, 1.11)
En intention de traiter 1.25 (1.14, 1.36) 1.19 (1.08, 1.30) 1.05 (0.93, 1.19)
Evénements cardiaques confirmés
Par protocole 0.71 (0.61, 0.82) 0.78 (0.68, 0.90) 0.90 (0.74, 1.10)
En intention de traiter 0.69 (0.61, 0.78) 0.70 (0.62, 0.79) 0.99 (0.84, 1.17)
Evénements cérébro-vasculaires confirmés
Par protocole 0.34 (0.28, 0.42) 0.32 (0.25, 0.40) 1.08 (0.80, 1.46)
En intention de traiter 0.33 (0.28, 0.39) 0.29 (0.24, 0.35) 1.12 (0.87, 1.44)
Evénements vasculaires périphériques confirmés
Par protocole 0.20 (0.15, 0.27) 0.22 (0.17, 0.29) 0.92 (0.63, 1.35)
En intention de traiter 0.24 (0.20, 0.30) 0.23 (0.18, 0.28) 1.08 (0.81, 1.44)

Evénements pour 100 années-patients;
IC = intervalle de confiance
N = nombre total de patients inclus dans la population per-protocole

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, étaient similaires dans les groupes de traitement par l'étoricoxib et le diclofénac.

Evénements cardio-rénaux :

Environ 50% des patients participant à l'étude MEDAL avaient des antécédents d'hypertension au départ. Dans l'étude, l'incidence des arrêts de traitement dus à des événements indésirables liés à l'hypertension était statistiquement plus élevée pour l'étoricoxib que pour le diclofénac. L'incidence des événements indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive (arrêts de traitement et événements graves) s'est produite à des taux similaires pour l'étoricoxib 60 mg par rapport au diclofénac 150 mg, mais était plus élevée pour l'étoricoxib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg (statistiquement significative pour l'étoricoxib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg dans la cohorte MEDAL sur l'arthrose). L'incidence des effets indésirables confirmés d'insuffisance cardiaque congestive (événements graves ayant entraîné une hospitalisation ou une visite aux urgences) était non-significativement plus élevée avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant. L'incidence des arrêts de traitement en raison d'effets indésirables liés à l'oedème était plus élevée pour l'étoricoxib que pour le diclofénac 150 mg, et cet effet était dose-dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mg, mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).

Les résultats cardio-rénaux des études EDGE et EDGE II étaient cohérents avec ceux décrits pour l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, pour l'étoricoxib (60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue de l'arrêt du traitement dans tous les groupes de traitement était de 2,6% pour l'hypertension, de 1,9% pour l'œdème et de 1,1% pour l'insuffisance cardiaque congestive, avec des taux d'arrêt plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avec l'étoricoxib 60 mg.

Résultats du programme MEDAL concernant la tolérabilité gastro-intestinale

Un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement pour tout effet indésirable gastro-intestinal clinique (par exemple dyspepsie, douleur abdominale, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac dans chacune des trois études composant le programme MEDAL. Les taux d'arrêts de traitement dus à des effets cliniques indésirables sur le plan gastro-intestinal pour cent patients-années sur l'ensemble de la période d'étude étaient les suivants : 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénac dans l'étude MEDAL ; 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour le diclofénac dans l'étude EDGE ; et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénac dans l'étude EDGE II.

Résultats du programme MEDAL en matière de sécurité gastro-intestinale

Les événements gastro-intestinaux supérieurs globaux ont été définis comme des perforations, des ulcères et des hémorragies. Le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs globaux considérés comme compliqués comprenait les perforations, les obstructions et les hémorragies compliquées ; le sous-ensemble des événements gastro-intestinaux supérieurs considérés comme non compliqués comprenait les hémorragies non-compliquées et les ulcères non-compliqués. Un taux significativement plus faible d'événements gastro-intestinaux supérieurs a été observé avec l'étoricoxib par rapport au diclofénac. Il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac en ce qui concerne le taux d'événements compliqués. Pour le sous-ensemble des hémorragies digestives hautes (compliquées et non compliquées combinées), il n'y avait pas de différence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac. Le bénéfice de l'étoricoxib par rapport au diclofénac pour les hémorragies digestives hautes n'était pas statistiquement significatif chez les patients prenant de l'aspirine à faible dose en concomitance (environ 33% des patients).

Les taux pour cent patients-années d'événements cliniques confirmés compliqués et non compliqués dans les voies digestives supérieures (perforations, ulcères et saignements) étaient de 0,67 (IC à 95% : 0,57, 0,77) avec l'étoricoxib et de 0,97 (IC à 95% : 0,97, 0,77) avec l'étoricoxib.CI 0,85, 1,10) avec le diclofénac, ce qui donne un risque relatif de 0,69 (CI 95 % 0,57, 0,83).

Le taux d'événements gastro-intestinaux confirmés chez les patients âgés a été évalué et la réduction la plus importante a été observée chez les patients âgés de ≥ 75 ans (1,35 [95% CI 0,94, 1,87] vs. 2,78 [95% CI 2,14, 3,56] événements pour cent patients-années pour l'étoricoxib et le diclofénac, respectivement).

Les taux d'événements cliniques confirmés au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur (perforation, obstruction ou hémorragie de l'intestin grêle ou du gros intestin) n'étaient pas significativement différents entre l'étoricoxib et le diclofénac.

Résultats de l'innocuité hépatique du programme MEDAL

L'étoricoxib a été associé à un taux d'arrêts de traitement pour cause d'effets indésirables liés au système hépatique statistiquement plus faible que le diclofénac. Dans le programme MEDAL, 0,3% des patients sous étoricoxib et 2,7% des patients sous diclofénac ont arrêté leur traitement en raison d'effets indésirables liés au système hépatique. Le taux pour cent patients-années était de 0,22 pour l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (la valeur p était < 0,001 pour l'étoricoxib par rapport au diclofénac). Toutefois, la plupart des effets indésirables hépatiques observés dans le cadre du programme MEDAL étaient sans gravité.

Données supplémentaires sur la sécurité cardiovasculaire thrombotique

Dans les études cliniques excluant les études du programme MEDAL, environ 3 100 patients ont été traités par l'étoricoxib ≥ 60 mg par jour pendant 12 semaines ou plus. Il n'y a pas eu de différence perceptible dans le taux d'événements cardiovasculaires thrombotiques graves confirmés entre les patients recevant l'étoricoxib ≥ 60 mg, le placebo ou les AINS sans naproxène. Cependant, le taux de ces événements était plus élevé chez les patients recevant de l'étoricoxib que chez ceux recevant du naproxène 500 mg deux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une importance clinique chez les patients présentant un risque d'événements thrombo-emboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et donc peut-être endothéliale) sans affecter le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Données supplémentaires sur la sécurité gastro-intestinale

Dans deux études endoscopiques en double aveugle de 12 semaines, l'incidence cumulée des ulcérations gastroduodénales était significativement plus faible chez les patients traités par étoricoxib 120 mg une fois par jour que chez les patients traités par naproxène 500 mg deux fois par jour ou ibuprofène 800 mg trois fois par jour. L'étoricoxib a eu une incidence d'ulcération plus élevée que le placebo.

Etude de la fonction rénale chez les personnes âgées

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles a évalué les effets d'un traitement de 15 jours d'étoricoxib (90 mg), de célécoxib (200 mg bid), de naproxène (500 mg bid) et de placebo sur l'excrétion urinaire de sodium, la pression artérielle et d'autres paramètres de la fonction rénale chez des sujets âgés de 60 à 85 ans soumis à un régime sodique de 200 MEq/jour. L'étoricoxib, le célécoxib et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire de sodium au cours des 2 semaines de traitement. Tous les comparateurs actifs ont montré une augmentation de la pression artérielle systolique par rapport au placebo ; cependant, l'étoricoxib a été associé à une augmentation statistiquement significative au jour 14 par rapport au célécoxib et au naproxène (changement moyen de la pression artérielle systolique par rapport à la ligne de base : étoricoxib 7,7 mmHg, célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'étoricoxib administré par voie orale est bien absorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Après administration de 120 mg une fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre, la concentration plasmatique maximale (moyenne géométrique Cmax = 3,6 µg/ml) a été observée environ 1 heure (Tmax) après l'administration à des adultes à jeun. La moyenne géométrique de l'aire sous la courbe (AUC0-24hr) était de 37,8 µg-hr/mL. La pharmacocinétique de l'étoricoxib est linéaire dans l'intervalle des doses cliniques.

L'administration d'aliments (un repas riche en graisses) n'a pas eu d'effet sur le degré d'absorption de l'étoricoxib après l'administration d'une dose de 120 mg. La vitesse d'absorption a été affectée, entraînant une diminution de 36% de la Cmax et une augmentation du Tmax à 2 heures. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans les essais cliniques, l'étoricoxib a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture.

Distribution

L'étoricoxib se lie à environ 92 % aux protéines plasmatiques humaines dans la gamme des concentrations de 0,05 à 5 µg/mL. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vdss) était d'environ 120 L chez l'homme.
L'étoricoxib traverse le placenta chez le rat et le lapin et la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

Biotransformation

L'étoricoxib est largement métabolisé et < 1% de la dose est retrouvé dans l'urine sous forme de médicament parent. L'étoricoxib est largement métabolisé.
La principale voie de métabolisation pour former le dérivé 6'-hydroxyméthyle est catalysée par les enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 et CYP2C19 peuvent également catalyser la principale voie métabolique, mais leurs rôles quantitatifs in vivo n'ont pas été étudiés.

Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le principal métabolite est le dérivé de l'acide 6'-carboxylique de l'étoricoxib formé par oxydation supplémentaire du dérivé 6'-hydroxyméthyle. Ces principaux métabolites ne présentent aucune activité mesurable ou ne sont que faiblement actifs en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun de ces métabolites n'inhibe la COX-1.

Elimination

Après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 25 mg d'étoricoxib radiomarqué à des sujets sains, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 20 % dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2% ont été retrouvés sous forme de médicament inchangé.

L'élimination de l'étoricoxib se fait presque exclusivement par métabolisme suivi d'une excrétion rénale. Les concentrations d'étoricoxib à l'état d'équilibre sont atteintes dans les sept jours suivant l'administration d'une dose quotidienne de 120 mg, avec un rapport d'accumulation d'environ 2, ce qui correspond à une demi-vie d'environ 22 heures. La clairance plasmatique après l'administration d'une dose intraveineuse de 25 mg est estimée à environ 50 mL/min.

Caractéristiques des patients

Patients âgés
La pharmacocinétique chez les personnes âgées (65 ans et plus) est similaire à celle des jeunes.

Sexe
La pharmacocinétique de l'étoricoxib est similaire chez les hommes et les femmes.

Insuffisance hépatique
Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger (score de Child-Pugh 5-6) et recevant 60 mg d'étoricoxib une fois par jour avaient une ASC moyenne environ 16 % plus élevée que les sujets sains recevant le même traitement. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (score de Child-Pugh 7-9) et recevant 60 mg d'étoricoxib tous les deux jours avaient une ASC moyenne similaire à celle des sujets sains recevant 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ; l'étoricoxib 30 mg une fois par jour n'a pas été étudié dans cette population. Il n'existe pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10). (Voir les sections 4.2 et 4.3.)

Insuffisance rénale
La pharmacocinétique d'une dose unique d'étoricoxib 120 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse n'était pas significativement différente de celle des sujets sains. L'hémodialyse a contribué de façon négligeable à l'élimination (clairance de dialyse d'environ 50 ml/min). (Voir sections 4.3 et 4.4.)

Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de l'étoricoxib chez les patients pédiatriques (< 12 ans) n'a pas été étudiée.
Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), la pharmacocinétique chez les adolescents pesant de 40 à 60 kg et recevant 60 mg d'étoricoxib une fois par jour et chez les adolescents > 60 kg recevant 90 mg d'étoricoxib une fois par jour était similaire à la pharmacocinétique chez les adultes recevant 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. La sécurité et l'efficacité de l'étoricoxib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies (voir section 4.2).

5.3. Données de sécurité précliniques

Des études précliniques ont démontré que l'étoricoxib n'était pas génotoxique. L'étoricoxib n'est pas cancérigène chez la souris. Des rats ont développé des adénomes hépatocellulaires et des adénomes à cellules folliculaires de la thyroïde à une dose > 2 fois supérieure à la dose quotidienne chez l'homme [90 mg], sur la base d'une exposition systémique, lorsqu'ils ont reçu une dose quotidienne pendant environ deux ans.
Les adénomes hépatocellulaires et thyroïdiens observés chez le rat sont considérés comme la conséquence d'un mécanisme spécifique au rat lié à l'induction hépatique de l'enzyme CYP. Il n'a pas été démontré que l'étoricoxib provoque une induction hépatique de l'enzyme CYP3A chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro-intestinale de l'étoricoxib augmente avec la dose et la durée d'exposition. Dans l'étude de toxicité de 14 semaines, l'étoricoxib a provoqué des ulcères gastro-intestinaux à des expositions supérieures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Dans l'étude de toxicité de 53 et 106 semaines, des ulcères gastro-intestinaux ont également été observés à des expositions comparables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez les chiens, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées à des expositions élevées.

L'étoricoxib ne s'est pas révélé tératogène dans les études de toxicité pour la reproduction menées chez le rat à la dose de 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ 1,5 fois la dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base de l'exposition systémique). Chez le lapin, une augmentation des malformations cardiovasculaires liée au traitement a été observée à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtale externe ou squelettique liée au traitement n'a été observée. Chez les rats et les lapins, une augmentation dose-dépendante de la perte post-implantation a été observée à des expositions supérieures ou égales à 1,5 fois l'exposition humaine (voir sections 4.3 et 4.6).

L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ deux fois supérieures à celles du plasma. Une diminution du poids corporel des petits a été observée après l'exposition des petits au lait de mères ayant reçu de l'étoricoxib pendant la période d'allaitement.

6 - DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à des températures inférieures à 30°C. Protéger de la lumière et de l'humidité. Conserver ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 30 comprimés (3 x 10).

6.6. Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Aucune exigence particulière.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7 - NOM DU FABRICANT

The Madras Pharmaceuticals
No 137-B Old Mahabalipuram Road,
Karapakkam, Chennai - 600 096, Tamil Nadu
INDE

8 - TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Strides Pharma Science limited.
Strides House, Bilekahalli, Bannerghatta Road,
Bangalore-560076, Karnataka,
INDE

9. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Sans objet.

10 - DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Sans objet

10 - DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

4 janvier 2024.

11. DOSIMETRIE

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet

Conditions de prescription et de délivrance

Liste I

Dernière mise à jour de cette page : 20 septembre 2024.



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